RCP · OPDIVO 300 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Pacienții cărora li se administrează în mod curent nivolumab pe cale intravenoasă, în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sau cu cabozantinib, pot trece la tratamentul cu OPDIVO soluție injectabilă.

Testare PD-L1

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie evaluată prin testare cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Testare MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Doze

OPDIVO în monoterapie

Doza recomandată de OPDIVO soluție injectabilă este fie de 600 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).sau

Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 600 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 1200 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 600 mg. În schimb, dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 1200 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 600 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 600 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 1200 mg.

OPDIVO în asociere cu ipilimumab

Melanom

Tabelul 1: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea de OPDIVO soluție perfuzabilă în asociere cu ipilimumab, urmat de OPDIVO soluție injectabilă în monoterapie, pentru melanom (vezi pct. 5.1)

Carcinom renal (RCC)

Tabelul 2: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea de OPDIVO soluție perfuzabilă în asociere cu ipilimumab, urmat de OPDIVO soluție injectabilă în monoterapie, pentru RCC

Cancer colorectal (CRC) dMMR sau MSI-H

Tabelul 3: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea de OPDIVO soluție perfuzabilă în asociere cu ipilimumab, urmat de OPDIVO soluție injectabilă în monoterapie, pentru CRC dMMR sau MSI-H

Carcinom hepatocelular (CHC)

Tabelul 4: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea de OPDIVO soluție perfuzabilă în asociere cu ipilimumab, urmat de OPDIVO soluție injectabilă în monoterapie, pentru tratamentul CHC (vezi pct. 5.1 și 5.2)

*Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. OPDIVO în asociere cu cabozantinib

Carcinom renal (RCC)

Tabelul 5: Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu cabozantinib pentru tratamentul RCC

*În cazul administrării de OPDIVO în asociere cu cabozantinib, tratamentul cu OPDIVO trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii. Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru cabozantinib.

OPDIVO în asociere cu chimioterapie

Carcinom scuamos esofagian (OSCC)

Tabelul 6: Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină pentru tratamentul OSCC (vezi pct. 5.1)*

*Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ) sau esofagian

Tabelul 7: Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian (vezi pct. 5.1)*

*Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Carcinom urotelial (CU)

Tabelul 8: Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu cisplatină și gemcitabină, urmat de OPDIVO în monoterapie, pentru CU (vezi pct. 5.1)

*Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă, sau timp de până la 24 luni de la prima doză, oricare dintre acestea apare prima.

Tratament neoadjuvant al NSCLC

Tabelul 9: Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină pentru tratamentul neoadjuvant al NSCLC (vezi pct. 5.1)

Tratament neoadjuvant și adjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Tabelul 10 Dozele recomandate pentru administrarea de OPDIVO soluție injectabilă în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină pentru tratamentul neoadjuvant, urmat de OPDIVO în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al NSCLC

*Tratamentul este recomandat până la progresia sau recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la administrarea a 13 cicluri (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului

Tratamentul cu OPDIVO, fie sub formă de monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient (și până la durata maximă a terapiei, dacă este specificată pentru o indicație).

În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu OPDIVO este de 12 luni.

S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, până la confirmarea progresiei bolii.

Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru OPDIVO administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în Tabelul 10. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu alte medicamente, se va consulta RCP-ul acestor alte medicamente administrate în asociere pentru informații privind dozele.

Tabelul 11: Recomandări privind modificarea tratamentului cu OPDIVO sau cu OPDIVO în asociere

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Pneumonită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor, până la îmbunătăţirea Pneumonită mediată modificărilor radiologice şi până la imun încheierea corticoterapiei

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul Diaree sau colită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Diaree sau colită de grad 3

OPDIVO în monoterapie Se întrerupe/întrerup temporar Colită mediată imun doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei

OPDIVO+ipilimumaba Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul Hepatită mediată Creştere de grad 2 a aspartat Se întrerupe/întrerup temporar imun aminotransferazei (AST), alanin doza/dozele până la revenirea la aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei nivelul iniţial a valorilor testelor de NOTĂ: pentru totale laborator şi până la încheierea pacienții cu RCC corticoterapiei, dacă a fost necesară tratați cu OPDIVO în asociere cu Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau Se oprește definitiv tratamentul cabozantinib, care bilirubinei totale prezintă creșteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, vezi recomandările privind dozele în continuarea acestui tabel.

Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la revenirea creatininei la nivelul iniţial şi până laNefrită şi disfuncţie încheierea corticoterapieirenală mediate imun

Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, Se întrerupe/întrerup temporar simptomatice de grad 2 sau 3 doza/dozele până la rezoluția Insuficienţă suprarenală de grad 2 simptomelor şi până la încheierea Diabet zaharat de grad 3 corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cuEndocrinopatii hormonalăbterapia de substituţie înmediate imun condiţiile absenţei simptomelor Hipotiroidism de grad 4

Hipertiroidism de grad 4

Hipofizită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul Insuficiență suprarenală de grad 3 sau 4

Diabet zaharat de grad 4

Erupții cutanate tranzitorii de grad 3 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapieiReacții adverse cutanate mediate imun Erupții cutanate tranzitorii de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau Se oprește definitiv tratamentul (vezi necroliză epidermică toxică (NET) pct. 4.4)

Miocardită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor și până la încheiereaMiocardită mediată corticoterapieicimun

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele

Alte reacţii adverse De grad 4 sau recurente de grad 3; de mediate imun grad 2 sau 3 persistente în pofida modificării tratamentului; imposibilitatea Se oprește definitiv tratamentul scăderii dozei de corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

Sindrom de suprapunere Se întrerupe/întrerup temporar miocardită-miozită-miastenia gravis de doza/dozele până la rezoluția Sindrom de grad 2 simptomelor şi până la încheierea suprapunere corticoterapiei miocardită-miozită-

Sindrom de suprapunere gravisdmiastenia miocardită-miozită-miastenia gravis de Se oprește definitiv tratamentul grad 3 sau 4

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a În timpul administrării celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma tratamentului asociat, se oprește definitiv tratamentul în cazul în care survin diaree sau colită de grad 3.

b Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4.

c Siguranța reinițierii tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienții care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.

d Manifestat ca o suprapunere a oricăror două dintre afecțiuni sau a tuturor celor trei. Pentru a evalua recomandarea privind modificarea tratamentului, trebuie luat în considerare gradul CTCAE cel mai sever din rândul evenimentelor individuale.

Tratamentul cu OPDIVO în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente trebuie oprit definitiv în caz de:

• Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3;

• Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice.

Pacienților tratați cu OPDIVO trebuie să li se înmâneze cardul pentru pacient și să li se aducă la cunoştinţă riscurile administrării OPDIVO (vezi, de asemenea, prospectul).

Atunci când OPDIVO este administrat intravenos în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului intravenos asociat sau a OPDIVO în monoterapie, administrat intravenos sau subcutanat, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele. Dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre medicamente, se poate continua administrarea celorlalte medicamente. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, a OPDIVO în monoterapie sau a tratamentului numai cu chimioterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.

OPDIVO în asociere cu cabozantinib pentru tratamentul RCC

Atunci când OPDIVO este utilizat în asociere cu cabozantinib, modificările tratamentului prezentate mai sus în Tabelul 10 se aplică, de asemenea, și pentru OPDIVO ca parte a tratamentului. În plus, în cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC cărora li se administrează OPDIVO în asociere cu cabozantinib:

• Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib.

• Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapia.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani).

Insuficienţă renală

Pe baza rezultatelor de farmacocinetică (FC) populaţională privind administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Pe baza rezultatelor de FC populaţională privind administrarea de nivolumab pe cale intravenoasă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea OPDIVO soluție injectabilă la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Mod de administrare

OPDIVO soluție injectabilă este pentru administrare subcutanată.

Este important să fie verificate etichetele flacoanelor pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică adecvată (pentru administrare intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.

OPDIVO soluție injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, utilizând dozele specificate. Pentru administrarea dozei totale la un pacient, poate fi necesar mai mult de un flacon de OPDIVO soluţie injectabilă. Pentru instrucțiuni privind utilizarea și manipularea OPDIVO soluție injectabilă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

A se administra întregul conținut al seringii de OPDIVO soluție injectabilă în țesutul subcutanat de la nivelul abdomenului sau al coapsei, pe durata a 3 până la 5 minute. A nu se împărți doza în două seringi sau în două locuri de administrare. A se alterna locurile de injectare pentru injecțiile succesive. A nu se injecta în zone în care pielea este sensibilă, roșie sau învinețită sau în zone în care există cicatrici sau alunițe. Dacă administrarea OPDIVO soluție injectabilă este întreruptă, aceasta poate fi continuată în același loc sau într-un loc alternativ.

Pe parcursul tratamentului cu OPDIVO soluție injectabilă, alte medicamente pentru administrare subcutanată trebuie să fie injectate, de preferință, în locuri diferite.

OPDIVO soluție perfuzabilă (forma farmaceutică pentru administrare intravenoasă) Trebuie să se consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru OPDIVO concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații privind instrucțiunile de dozare și modul de administrare.

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman, astfel încât nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizaţi de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, nu se anticipează ca efectul inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent să influenţeze profilul farmacocinetic al nivolumab. Alte forme de interacţiune Terapie imunosupresoare sistemică Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu pare să excludă răspunsul la nivolumab.

Sarcina Nu există date din utilizarea nivolumab la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Se ştie că IgG4 umană traversează placenta, iar nivolumab este o IgG4; prin urmare, există posibilitatea ca nivolumab să fie transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă nivolumab se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv anticorpii, pot fi excretate în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii. Asfel, nu se cunoaşte efectul tratamentului cu nivolumab asupra fertilităţii la cele două sexe.