RCP · ONTOZRY 100 mg

Doze

Adulți

Doza inițială recomandată de cenobamat este de 12,5 mg pe zi, crescută treptat până la doza țintă recomandată de 200 mg pe zi. Pe baza răspunsului clinic, doza poate fi crescută la maximum 400 mg pe zi.

Programul recomandat de creștere treptată a dozei este prevăzut în tabelul 1; acesta nu trebuie depășit, din cauza potențialului de reacții adverse grave (vezi pct. 4.8).

Tabelul 1: Doze recomandate la adulții cu crize cu debut focal în epilepsie

Doze omise

Dacă pacienții omit o doză, se recomandă ca aceștia să ia o doză unică imediat ce își amintesc, cu excepția cazului în care până la următoarea doză programată în mod obișnuit sunt mai puțin de 12 ore.

Oprirea administrării

Se recomandă ca oprirea administrării să fie efectuată treptat, pentru a reduce la minimum potențialul de recidivă a crizelor epileptice la oprirea tratamentului (adică în decurs de cel puțin 2 săptămâni), cu excepția cazului în care preocupările privind siguranța impun retragerea bruscă.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Studiile clinice efectuate cu cenobamat nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. S-a raportat faptul că subiecții vârstnici tratați cu medicamente antiepileptice prezintă o incidență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt fatigabilitatea, tulburările de mers, căderile, ataxia, tulburările de echilibru, amețeala și somnolența. În general, selectarea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu precauție, de obicei începând cu limita inferioară a intervalului dozelor, reflectând frecvența mai mare a funcției hepatice sau renale scăzute și a bolii concomitente, precum și potențialele interacțiuni la pacienții care utilizează concomitent mai multe medicamente (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Cenobamatul trebuie utilizat cu precauție și poate fi luată în considerare reducerea dozei țintă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei 30 ml/minut până la < 90 ml/minut) sau severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut). Doza maximă recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă este de 300 mg/zi. Cenobamatul nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții cărora li se efectuează hemodializă.

Insuficiență hepatică

Expunerea la cenobamat a fost crescută la pacienții cu boală hepatică cronică. Nu este necesară o modificare a dozei inițiale; cu toate acestea, poate fi necesară o scădere a dozelor țintă, de până la 50%. Doza maximă recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată este de 200 mg/zi. Cenobamatul nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Ontozry la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

De regulă, cenobamatul trebuie luat o dată pe zi, ca doză unică administrată oral, la orice oră. Totuși, trebuie utilizat, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi. Medicamentul poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu pot fi divizate corect, deoarece nu există o linie de divizare și nu poate fi asigurată acuratețea dozei. Comprimatul poate fi luat întreg sau poate fi zdrobit. Comprimatul zdrobit poate fi amestecat cu apă și administrat oral sau prin sondă nazogastrică (vezi pct. 6.6).

Administrarea comprimatelor zdrobite prin sonda nazogastrică (NG)

Comprimatul zdrobit Ontozry poate fi amestecat cu apă și administrat și printr-o sondă de alimentare nazogastrică (tub NG), după cum urmează:

1. Zdrobiți numărul adecvat de comprimate pentru doza prescrisă.

2. Într-un recipient adecvat, amestecați comprimatul/comprimatele zdrobite și 25 ml de apă.

3. Agitați pentru a dizolva comprimatele zdrobite.

4. Asigurându-vă că nu au rămas particule în recipient, instilați suspensia cu o seringă în sonda nazogastrică.

5. Reumpleți cateterul atașat la seringă cu 10 ml de apă, agitați ușor și administrați.

6. Asigurați-vă vizual că nu au rămas particule în seringă. Dacă rămân particule, repetați pasul 5.

Cenobamatul este metabolizat extensiv, în principal prin glucuronoconjugare, oxidarea contribuind într-un grad mai mic. Cenobamatul poate determina scăderea expunerilor la medicamentele metabolizate în principal de CYP3A4 și 2B6. Cenobamatul poate determina creșterea expunerilor la medicamentele metabolizate în principal de CYP2C19. La inițierea sau oprirea tratamentului cu cenobamat sau la modificarea dozei, poate fi necesar un interval de 2 săptămâni pentru a atinge noul nivel de activitate enzimatică. Interacțiuni farmacodinamice Substanțe care deprimă SNC Utilizarea concomitentă de cenobamat cu alte substanțe care deprimă SNC, inclusiv alcool, barbiturice și benzodiazepine, poate determina creșterea riscului de reacții adverse neurologice. Prin urmare, pe baza răspunsului individual, poate fi necesară reducerea dozelor de barbiturice și benzodiazepine, după cum este adecvat din punct de vedere clinic, atunci când sunt utilizate concomitent cu cenobamat. Interacțiuni cu alte antiepileptice Substratul sau tipul medicamentului Recomandare clinică Efectul asupra parametrilor farmacocinetici Medicamente antiepileptice Fenitoină Nu este necesară ajustarea dozei de cenobamat. Trebuie monitorizate concentrațiile de fenitoină în timpul stabilirii treptate a dozei de cenobamat și poate fi ↑ concentrației plasmatice de fenitoină Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 200 mg/zi și necesară reducerea dozei de fenitoină, în funcție de răspunsul individual. fenitoină 300 mg/zi a redus ușor expunerile la cenobamat (Cmax. cu -27%, ASC cu -28%) și a crescut expunerile la fenitoină (Cmax. cu 67%, ASC cu 84%). Fenobarbital Nu este necesară ajustarea dozei de cenobamat. Trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de fenobarbital în timpul stabilirii treptate a dozei de cenobamat și poate fi necesară reducerea dozei de fenobarbital, în funcție de răspunsul individual. ↑ concentrației plasmatice de fenobarbital Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 200 mg/zi și fenobarbital 90 mg/zi nu a determinat modificări semnificative clinic ale expunerii la cenobamat, dar a dus la creșterea expunerilor la fenobarbital (Cmax. cu 34% și ASC cu 37%). Clobazam Nu este necesară ajustarea dozei de cenobamat. Din cauza unei posibile creșteri a expunerii la metabolitul activ al clobazamului (N-desmetilclobazam), legată de inducerea CYP3A4 (formare) și inhibarea CYP2C19 (eliminare), este posibil să fie necesară reducerea dozei de clobazam. ↑ concentrației plasmatice ale metabolitului activ al clobazamului Analizele farmacometrice ale datelor de la subiecți sănătoși și pacienți sugerează faptul că clobazamul crește ușor expunerile la cenobamat (cu 24%). Lamotrigină În funcție de răspunsul individual, poate fi necesară creșterea dozei de cenobamat. Pe baza analizelor subpopulaționale efectuate la pacienții tratați concomitent cu lamotrigină, pentru atingerea eficacității pot fi necesare doze mai mari de cenobamat (200 - 400 mg/zi) atunci când se administrează concomitent cu lamotrigină. ↓ concentrației plasmatice de lamotrigină Analizele farmacometrice ale datelor provenite de la subiecți sănătoși și pacienți au indicat că administrarea concomitentă de cenobamat și lamotrigină nu a avut niciun efect asupra expunerilor la cenobamat, dar a determinat scăderi dependente de doză ale concentrațiilor plasmatice de lamotrigină (cu -21%, -35% și -52% pentru cenobamat 100 mg/zi, 200 mg/zi și 400 mg/zi). Carbamazepină Nu s-au observat scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale eficacității la pacienții care au utilizat concomitent carbamazepină. Nu sunt necesare ajustări ale dozei de carbamazepină și cenobamat. ↓ concentrației plasmatice de carbamazepină Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 200 mg o dată pe zi și carbamazepină 200 mg de două ori pe zi nu a indicat o modificare semnificativă a expunerii la cenobamat, dar expunerile la carbamazepină au fost ușor reduse (Cmax. redusă cu 23%, ASC redusă cu 24%). Acid valproic Nu sunt necesare ajustări ale dozei de cenobamat și acid valproic. Niciun efect relevant legat de acidul valproic din punct de vedere clinic Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 150 mg o dată pe zi și acid valproic 1000 mg o dată pe zi nu a indicat modificări semnificative ale expunerilor la niciunul dintre medicamente. Analizele farmacometrice ale datelor provenite de la subiecți sănătoși și pacienți au indicat că administrarea concomitentă de cenobamat cu acid valproic nu a afectat expunerile la cenobamat și nu a determinat reduceri relevante clinic ale concentrației de acid valproic. Lacosamidă, levetiracetam și oxcarbazepină Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru cenobamat, lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină. Niciun efect relevant legat de lacosamidă, levetiracetam și oxcarbazepină din punct de vedere clinic Analizele farmacometrice ale datelor provenite de la subiecți sănătoși și pacienți au indicat că administrarea concomitentă cu lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină nu a influențat expunerea la cenobamat, iar cenobamatul nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină. Alte medicamente Tipul substratului sau al medicamentului Recomandare clinică Efectul asupra parametrilor farmacocinetici Contraceptive orale (CYP3A4) Femeile cu potențial fertil care utilizează concomitent contraceptive orale trebuie să utilizeze măsuri contraceptive non-hormonale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6). ↓ concentrației plasmatice de contraceptive orale Cenobamatul a demonstrat o inducere dependentă de doză a CYP3A4, reducând cu 72% expunerile (ASC) la midazolam 2 mg, un substrat al CYP3A4, la administrarea de cenobamat 200 mg/zi la subiecți sănătoși. Deoarece contraceptivele hormonale pot fi metabolizate, de asemenea, de CYP3A4, eficacitatea acestora poate fi redusă de utilizarea concomitentă cu cenobamatul. Substraturi ale CYP3A4 Poate fi necesară o creștere a dozei de medicamente metabolizate de CYP3A4, atunci când se utilizează concomitent cu cenobamat. ↓ concentrației plasmatice de substraturi ale CYP3A4 Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 100 mg și 200 mg o dată pe zi a redus expunerile (ASC) la substratul CYP3A4 midazolam 2 mg, cu 27% și respectiv 72%. Substraturi ale CYP2B6 Poate fi necesară o creștere a dozei de medicamente metabolizate de CYP2B6 atunci când se utilizează concomitent cu cenobamat. ↓ concentrației plasmatice de substraturi ale CYP2B6 Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 200 mg o dată pe zi a redus expunerile (ASC) la substratul CYP2B6, bupropionă 150 mg (Cmax redusă cu 23%, ASC redusă cu 39%). Substraturi ale CYP2C19 Poate fi necesară o reducere a dozei de medicamente metabolizate de CYP2C19 atunci când se utilizează concomitent cu cenobamat. ↑ concentrației plasmatice de substraturi ale CYP2C19 Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 200 mg o dată pe zi a crescut expunerile la substratul CYP2C19, omeprazol 20 mg (Cmax crescută cu 83%, ASC crescută cu 107%). Substraturi ale OAT3 Administrarea concomitentă de cenobamat și medicamente transportate de OAT3 poate duce la o expunere mai mare la aceste medicamente. ↑ concentrației plasmatice de substraturi ale OAT3 Studiile in vitro au indicat că cenobamatul inhibă OAT3, un transportor implicat predominant în eliminarea anumitor medicamente (de exemplu baricitinib, cefaclor, empagliflozină, penicilină G, ritobegron și sitagliptină).

Femei aflate la vârsta fertilă și contracepția la bărbați și femei Cenobamatul nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile aflate la vârsta fertilă care utilizează concomitent contraceptive orale trebuie să utilizeze măsuri contraceptive nehormonale suplimentare sau alternative în timpul tratamentului cu cenobamat și până la 4 săptămâni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5). Sarcina Riscul asociat cu epilepsia și medicamentele antiepileptice în general S-a demonstrat că, la copiii femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prevalența malformațiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% la populația generală. În cadrul populației tratate, s-a observat o creștere a malformațiilor în asociere cu politerapia; cu toate acestea, măsura în care sunt responsabile tratamentul și/sau afecțiunea subiacentă nu a fost elucidată. Oprirea tratamentelor antiepileptice poate duce la exacerbarea bolii, care poate fi dăunătoare pentru mamă și făt. Riscul asociat cenobamatului Nu există date adecvate provenite din utilizarea Ontozry la femeile gravide. Studiile la animale au arătat că cenobamatul traversează placenta la șobolan. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la concentrații aflate sub valorile de expunere clinică (vezi pct. 5.3). Ontozry nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cenobamat. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul utilizării cenobamatului și până la 4 săptămâni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5) Alăptarea Nu se cunoaște dacă cenobamatul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la șobolan au evidențiat excreția cenobamatului în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Ca măsură de precauție, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ontozry. Fertilitatea Nu se cunosc efectele cenobamatului asupra fertilității umane. Datele la animale sunt insuficiente, din cauza expunerii sub valorile clinice (vezi pct. 5.3).