RCP · ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL 4,3 mg/ml

ONIVYDE pegylated liposomal trebuie prescris și administrat pacienților numai de personal medical cu experiență în utilizarea tratamentelor anti-neoplazice.

ONIVYDE pegylated liposomal nu este echivalent cu formulele de irinotecan non-lipozomal și nu trebuie înlocuite.

Doze

ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie și administrarea trebuie continuată până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin:

ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatin, LV și 5-FU trebuie administrate secvențial. Doza recomandată de ONIVYDE pegylated liposomal este de 50 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de oxaliplatin 60 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 120 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 30 de minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/m² administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore. Acest regim trebuie administrat la interval de 2 săptămâni.

Administrarea de oxaliplatin poate fi întreruptă dacă nu este bine tolerat și tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV poate fi continuat.

Doza de inițiere recomandată pentru ONIVYDE pegylated liposomal la pacienții cunoscuți a fi homozigoți pentru alela UGT1A1*28 este neschimbată și rămâne 50 mg/m², administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute (vezi pct. 5.1 și 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin:

ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore, la interval de 2 săptămâni. La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal de 50 mg/ m2 (vezi pct. 4.8 și 5.1). În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2 .

Premedicație

Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal.

Ajustarea dozelor

Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare.

ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil și leucovorin:

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatin/5-FU/LV

Grad toxicitate Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU (valoare) după NCI CTCAE †

Toxicitate hematologică Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de Neutropenie neutrofile nu este ≥ 2000/mm3(2x109/l) Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal Prima apariție la 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal Gradul 3 sau cu 65% din doza inițială A doua apariție Gradul 4 (< 1000 Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă celule/mm3) sau 15% febră neutropenică Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza initială A treia apariție Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% A patra apariție Se întrerupe tratamentul Trombocitopenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de Leucopenie trombocite nu este ≥ 100000/mm3 (100x109/l).

Grad toxicitate Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU (valoare) după NCI CTCAE † Modificarea dozelor pentru leucopenie și trombocitopenie se bazează pe gradul de toxicitate NCI CTCAE și este similară cu cea recomandată pentru neutropenie, descrisă mai sus. Toxicitate non-hematologică* Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se Diaree remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se Gradul 2 remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament). Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal Prima apariție cu 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 65% din doza inițială A doua apariție Gradul 3 sau 4 Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza inițială A treia apariție Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% A patra apariție Se întrerupe tratamentul Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal Prima apariție cu 80% din doza inițială Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu 20% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal Toate celelalte cu 65% din doza inițială A doua apariție toxicități* Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă Gradul 3 sau 4 15% Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal cu 50% din doza inițială A treia apariție Se reduce doza de oxaliplatin și de 5-FU cu încă 15% A patra apariție Se întrerupe tratamentul Grad ≥ 3 Se reduce doza doar dacă greața și vărsăturile apar chiar și cu terapie greață și vărsături antiemetică optimă Sindromul mână - picior: Prima apariție Se întrerupe tratamentul Gradul 3 sau 4 Toxicitate neurocerebeloasă de orice grad sau ≥ Prima apariție Se întrerupe tratamentul Toxicitate cardiacă de grad 2

Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul

Boală pulmonară Prima apariție Se întrerupe tratamentul interstițială

Grad toxicitate Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatin/5-FU (valoare) după NCI CTCAE † * Sunt excluse astenia și anorexia; † NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă

La pacienții homozigoți pentru alela UGT1A1*28 trebuie să se inițieze tratamentul cu ONIVYDE pegylated liposomal în aceeași doză și trebuie să se aplice aceleași cerințe de reducere a dozei.

ONIVYDE pegylated liposomal în asociere cu 5-fluorouracil și leucovorin:

În cazul pacienților care încep tratamentul cu doza de ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 și la care doza nu este crescută la 70 mg/m2, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/m2 și cea de a doua reducere a dozei este la 35 mg/m2. Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul.

Pacienții cunoscuți a fi homozigoți pentru alela UGT1A1*28 și fără toxicitate medicamentoasă în timpul primului ciclu terapeutic (doză redusă de 50 mg/m2) pot beneficia de creșterea dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la o doză totală de 70 mg/m2 pe parcursul ciclurilor ulterioare, în funcție de toleranța individuală a fiecărui pacient.

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pentru toxicitate de gradul 3-4 pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28

Grad toxicitate (valoare) Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU după NCI CTCAE1 (pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28)

Toxicitate hematologică

Neutropenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de neutrofile nu este ≥ 1500 celule/mm3

Gradul 3 sau Se reduce doza de ONIVYDE pegylated Gradul 4 (< 1000 Prima apariție liposomal la 50 mg/m2 celule/mm3) sau febră Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2). neutropenică Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 A doua apariție Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2). Se întrerupe tratamentul A treia apariție Trombocitopenie Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când numărul absolut de trombocite nu este ≥ 100000 trombocite/mm3 Leucopenie Modificarea dozelor pentru leucopenie și trombocitopenie se bazează pe gradul de toxicitate NCI CTCAE și este similară cu cea recomandată pentru neutropenie, descrisă mai sus.

Toxicitate non-hematologică2

Diaree Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament).

Grad toxicitate (valoare) Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU după NCI CTCAE1 (pentru pacienții non-homozigoți pentru UGT1A1*28)

Gradul 2 Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când diareea nu se remite cel puțin la gradul 1 (cu 2-3 scaune/zi mai multe decât înainte de tratament).

Gradul 3 sau 4 Se reduce doza de ONIVYDE pegylated Prima apariție liposomal la 50 mg/m2 Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2) Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 A doua apariție Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2) Se întrerupe tratamentul A treia apariție Greață/vărsături Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când greața/vărsăturile nu se remit cel puțin la gradul 1 sau la stadiul de referință.

Grad 3 sau 4 (în pofida Se optimizează tratamentul antiemetic tratamentului antiemetic) Prima apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Se optimizează tratamentul antiemetic A doua apariție Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 Se întrerupe tratamentul A treia apariție Toxicitate hepatică, Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când reacția renală, respiratorie sau adversă nu se remite cel puțin la gradul 1 de altă natură2 Gradul 3 sau 4 Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 50 mg/m2 Prima apariție Se reduce doza de 5-FU cu 25% (1800 mg/m2) Se reduce doza de ONIVYDE pegylated liposomal la 43 mg/m2 A doua apariție Se reduce doza de 5-FU cu încă 25% (1350 mg/m2) Se întrerupe tratamentul A treia apariție Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul

Boală pulmonară Prima apariție Se întrerupe tratamentul interstițială 1 NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă 2 Sunt excluse astenia și anorexia; Astenia și anorexia de gradul 3 nu necesită ajustarea dozelor.

Tabelul 3: Modificări recomandate ale dozelor pentru ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV pentru toxicitate de gradul 3-4 pentru pacienții homozigoți pentru UGT1A1*28 Ajustare ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU Grad toxicitate (valoare) (pentru pacienții homozigoți pentru UGT1A1*28) după NCI CTCAE1 cu creștere3 anterioară la 70 mg/m2)

Nu trebuie început un ciclu nou de tratament până când reacția adversă nu se remite cel puțin la gradul 1 Se reduce doza de ONIVYDE pegylated Prima apariție liposomal la 43 mg/m2 Reacții adverse2 modificarea dozei 5-FU ca în tabelul 2 Gradul 3 sau 4 Se reduce doza de ONIVYDE pegylated A doua apariție liposomal la 35 mg/m2 modificarea dozei 5-FU ca în tabelul 2 A treia apariție Se întrerupe tratamentul

Reacție anafilactică Prima apariție Se întrerupe tratamentul Boală pulmonară Prima apariție Se întrerupe tratamentul interstițială 1 NCI CTCAE = Criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru reacțiile adverse, versiunea curentă 2 Sunt excluse astenia și anorexia; astenia și anorexia de gradul 3 nu necesită ajustarea dozelor. 3 În cazul creșterii dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2, dacă este tolerată în ciclurile ulterioare, trebuie să se urmeze modificările recomandate ale dozei în Tabelul 2.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min).

Vârstnici Patruzeci și nouă la sută (49,6%) în studiul NAPOLI-3 și patruzeci și unu la sută (41%) în studiul NAPOLI-1 dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute. Pentru detalii suplimentare, vezi pct. 6.6.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului ONIVYDE pegylated liposomal este un medicament citotoxic. La manipularea sau administrarea ONIVYDE pegylated liposomal este recomandată utilizarea mănușilor, ochelarilor și a echipamentului de protecție. Persoanele însărcinate nu trebuie să manipuleze ONIVYDE pegylated liposomal.

Informațiile referitoare la interacțiunea dintre ONIVYDE pegylated liposomal și alte medicamente sunt preluate din literatura de specialitate publicată referitoare la irinotecan nonlipozomal. Interacțiuni care afectează utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal Inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 La pacienții la care se administrează concomitent irinotecan non-lipozomal și medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra izoenzimei CYP3A4 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina s-a înregistrat o reducere semnificativă a expunerii la irinotecan (scădere a ASC cu 12% în cazul sunătorii, 57%-79% în cazul fenitoinei, fenobarbitalului sau carbamazepinei) și SN-38 (scădere a ASC cu 42% în cazul sunătorii, 36%-92% în cazul fenitoinei, fenobarbitalului sau carbamazepinei). Astfel, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu inductori ai izoenzimei CYP3A4 poate reduce expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 și UGT1A1 Pacienții la care se administrează concomitent irinotecan non-lipozomal și ketoconazol, un inhibitor al 3A4 și UGT1A1, au o expunere crescută la SN-38 cu 109%. De aceea, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu suc de grapefruit, claritromicină, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) poate crește expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Ca urmare a interacțiunii medicamentoase dintre irinotecanul non-lipozomal și ketoconazol, administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal cu alți inhibitori ai enzimei UGT1A1 (de exemplu atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) poate crește expunerea sistemică la ONIVYDE pegylated liposomal. Administrarea concomitentă a ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV nu alterează farmacocinetica ONIVYDE pegylated liposomal, pe baza analizei farmacocinetice a populației. Agenți antineoplazici (inclusiv flucitozina ca promedicament pentru 5-fluorouracil) Efectele adverse ale irinotecanului, cum ar fi mielosupresia, pot fi exacerbate de alți agenți antineoplazici având un profil similar de efecte adverse. Nu sunt cunoscute interacțiuni dintre ONIVYDE pegylated liposomal cu alte medicamente.

Femeile aflate în perioada fertilă/contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de cel puțin 7 luni după întreruperea acestuia. Bărbații trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu ONIVYDE pegylated liposomal și timp de 4 luni după încheierea lui. Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal la femeile gravide. Atunci când este administrat la femei gravide, ONIVYDE pegylated liposomal poate fi dăunător fătului, având în vedere că irinotecanul s-a dovedit a fi embriotoxic și teratogenic la animale (vezi pct. 5.3). De aceea, pe baza rezultatelor obținute din studiile la animale și a mecanismului de acțiune a irinotecanului, ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă ONIVYDE pegylated liposomal este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată în ceea ce privește potențialele pericole asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ONIVYDE pegylated liposomal sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman. Din cauza potențialelor reacții adverse severe ale ONIVYDE pegylated liposomal la sugari, ONIVYDE pegylated liposomal este contraindicat în timpul alăptării- (vezi pct. 4.3). Pacientele nu trebuie să alăpteze decât după o lună după ultima doză. Fertilitatea Nu există date privind efectul ONIVYDE pegylated liposomal asupra fertilității la om. La animale s-a demonstrat că irinotecanul non-lipozomal determină atrofii ale organelor reproducătoare la masculi și femele după administrarea unor doze zilnice multiple de irinotecan (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe administrarea ONIVYDE pegylated liposomal, se poate lua în considerare consilierea pacienților cu privire la conservarea gameților.