RCP · OGSIVEO 50 mg

Tratamentul cu Ogsiveo trebuie să fie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de 150 mg Ogsiveo de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara. Această doză nu trebuie depășită.

Durata tratamentului

Tratamentul cu Ogsiveo trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doza omisă

Dacă o doză de Ogsiveo este omisă, pacienții nu trebuie să ia o doză suplimentară. Pacienții trebuie să ia următoarea doză prescrisă.

Ajustările dozei la apariția reacțiilor adverse

Modificările dozei, recomandate pentru reacțiile adverse selectate, sunt prezentate în Tabelul 1.

Pentru alte reacții adverse severe sau în cazul reacțiilor adverse care pun viața în pericol, tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția se rezolvă până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială. Tratamentul cu Ogsiveo trebuie reînceput numai la o doză de 100 mg de două ori pe zi și numai după analizarea atentă a beneficiului potențial și a probabilității de reapariție a reacției adverse. Tratamentul cu Ogsiveo trebuie întrerupt permanent în cazul reapariției unei reacții adverse severe sau care pune viața în pericol atunci când se efectuează o nouă provocare la doză redusă.

Trebuie efectuate modificări ale dozei dacă pacienții prezintă următoarele reacții adverse (gradele se referă la Criteriile terminologice comune pentru reacții adverse):

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse Reacție adversă Acțiune recomandată Diaree Diaree de gradul 3 care persistă timp Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este de ≥ 3 zile în ciuda terapiei medicale rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi maximale trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Reacții cutanate Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este Foliculită de gradul 3 rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este Erupție maculopapulară de gradul 3 rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este Hidradenită de gradul 3 rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Anomalii ale electroliților Hipofosfatemie de gradul 3 care Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este persistă timp de ≥ 7 zile în ciuda rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi terapiei de substituție maximale trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când reacția este Hipokaliemie de gradul 3 în ciuda rezolvată până la un grad ≤ 1 sau la starea inițială, apoi terapiei de substituție maximale trebuie reînceput cu o doză de 100 mg de două ori pe zi. Anomalii hepatice Tratamentul cu Ogsiveo trebuie oprit până când creșterea Alanin aminotransferaza (ALT) sau ALT, AST sau a ambelor este rezolvată până la < 3 x LSN aspartat aminotransferaza (AST) ≥ 3 sau la starea inițială, apoi trebuie reînceput cu o doză de până la 5 x LSN 100 mg de două ori pe zi. ALT sau AST > 5 x LSN Tratamentul cu Ogsiveo trebuie întrerupt permanent. Alte reacții adverse Anafilaxie sau alte reacții severe de Tratamentul cu Ogsiveo trebuie întrerupt permanent. hipersensibilitate

Grupe speciale de pacienți

Pacienții vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Datele clinice la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste sunt limitate.

Insuficiența renală

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este recomandată administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu este recomandată administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct 5.2).

4 Copiii și adolescenții

Siguranța și eficacitatea utilizării Ogsiveo la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani nu a fost stabilită. Ogsiveo nu trebuie utilizat la copii de la naștere până la vârsta de cel mult 2 ani din cauza potențialelor probleme de siguranță legate de creșterea structurală și funcțională. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Mod de administrare

Ogsiveo se administrează pe cale orală.

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie sparte, mestecate sau zdrobite deoarece în prezent nu există date disponibile care să susțină alte metode de administrare.

Pacienții trebuie să evite consumul de grapefruit și suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Ogsiveo (vezi pct. 4.5).

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai pentru adulți. Nirogacestat este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat al glicoproteinei P (P-gp). Agenți care pot crește concentrațiile serice de nirogacestat Efectul inhibitorilor moderați și puternici ai CYP3A4 Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4 și inhibitor al P-gp) a crescut pentru nirogacestat Cmax de 2,5 ori și ASC de 8,2 ori. Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 este, de asemenea, de așteptat să conducă la creșteri ale expunerii relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu claritromicină, ketoconazol oral, itraconazol) și inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină și fluconazol). Trebuie avute în vedere medicamente concomitente alternative fără inhibare sau cu o inhibare minimă a CYP3A4. Dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice, tratamentul cu Ogsiveo trebuie întrerupt imediat pentru perioada de timp în care se administrează un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4. Pacienții trebuie să evite consumul de grapefruit și suc de grapefruit atunci când iau Ogsiveo, deoarece acestea conțin inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2). Agenți care pot scădea concentrațiile serice de nirogacestat Efectul inductorilor CYP3A4 puternici și moderați Efectele inductorilor CYP3A4 asupra expunerii la nirogacestat nu au fost evaluate într-un studiu clinic. Se așteaptă ca inductorii moderați și puternici să conducă la scăderi relevante din punct de vedere clinic ale expunerii la nirogacestat, care ar putea cauza reducerea eficacității. Tratamentul concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, fenobarbital și sunătoare) și inductori moderați ai CYP3A (de exemplu efavirenz și etravirină) trebuie, prin urmare, evitați. La pacienții la care sunt indicați inductori ai CYP3A4, trebuie selectați agenți alternativi cu un potențial mai redus de inducție enzimatică. Efectul agenților de reducere a acidului Nirogacestat are solubilitate dependentă de pH, cu o solubilitate substanțial redusă la pH mai mare de 6,0. Efectele agenților de reducere a acidului (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2, inhibitori ai pompei de protoni și antiacide) asupra expunerii la nirogacestat nu au fost evaluate într-un studiu clinic, totuși, administrarea concomitentă a acestor medicamente poate reduce biodisponibilitatea nirogacestatului. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a Ogsiveo cu inhibitori ai pompei de protoni și blocante H2. Cu toate acestea, dacă utilizarea concomitentă cu agenți de reducere a acidului nu poate fi evitată, Ogsiveo poate fi administrat eșalonat cu antiacide prin administrarea Ogsiveo cu

2 ore înainte sau 2 ore după utilizarea antiacidului.

Efecte ale nirogacestatului asupra farmacocineticii altor medicamente Substraturi ale CYP Un studiu de interacțiune medicamentoasă la voluntari sănătoși care a investigat efectele dozelor multiple de nirogacestat în doză de 95 mg o dată pe zi asupra expunerii la midazolam, un substrat sensibil al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,3 ori a Cmax pentru midazolam și o creștere de 1,6 ori a ASC pentru midazolam. Efectul dozei clinice de nirogacestat (150 mg de două ori pe zi) asupra expunerii la midazolam nu a fost studiat și ar putea fi diferit. Ogsiveo nu trebuie utilizat cu administrare concomitentă de substraturi ale CYP3A4 care au indici terapeutici înguști (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, digitoxină, warfarină, carbamazepină). Deoarece nu a fost efectuat niciun studiu care să investigheze efectul nirogacestat asupra expunerii la steroizi contraceptivi sistemici, nu se cunoaște dacă nirogacestat reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (vezi pct. 4.6). Studiile in vitro au arătat că nirogacestat poate induce CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2B6 și, prin urmare, există riscul ca nirogacestat să poată determina scăderea expunerii substraturilor acestor enzime. Atunci când substraturile CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2B6 sunt administrate împreună cu Ogsiveo, trebuie efectuată evaluarea privind eficacitatea redusă a substratului și poate fi necesară ajustarea dozei de substrat pentru menținerea concentrațiilor plasmatice optime. Sisteme de transport al medicamentelor Un studiu de interacțiune intermedicamentoasă cu doză unică a demonstrat că nirogacestat nu a afectat expunerea dabigatranului, un substrat P-gp, ceea ce susține absența unei inhibări P-gp semnificative clinic de către nirogacestat.

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații având partenere aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să evite sarcina în timpul tratamentului cu Ogsiveo (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de 1 săptămână după ultima doză de Ogsiveo (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaște dacă nirogacestat reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Pacientele trebuie sfătuite să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă foarte eficientă (cum ar fi un dispozitiv intrauterin) sau două metode contraceptive complementare, incluzând o metodă de barieră, în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de 1 săptămână după ultima doză de Ogsiveo. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să își informeze imediat furnizorul de asistență medicală cu privire la o sarcină cunoscută sau suspectată și trebuie să întrerupă administrarea Ogsiveo dacă rămân gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să nu doneze ovule (ovocite) în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de 1 săptămână după ultima doză de Ogsiveo. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin având potențial fertil, care primesc nirogacestat trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de

doneze spermă în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de 1 săptămână după ultima doză de Ogsiveo. Sarcina Pe baza constatărilor din studiile pe animale și a mecanismului său de acțiune, Ogsiveo poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei gravide. Ogsiveo este contraindicat pentru utilizare la femeile gravide (vezi pct. 4.3 și 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă un test de sarcină negativ înainte de inițierea tratamentului cu Ogsiveo. Testarea pentru sarcină în timpul tratamentului cu Ogsiveo trebuie luată în considerare pentru femeile aflate la vârsta fertilă care prezintă amenoree. Pacienții trebuie să fie consiliați cu privire la riscul potențial pentru făt. Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timp ce ia Ogsiveo, tratamentul trebuie întrerupt. A fost raportat un avort spontan de o femeie din studiul DeFi care a conceput în timp ce primea nirogacestat. Alăptarea Nu există date privind prezența nirogacestatului sau a metaboliților acestuia în laptele uman sau animal sau efectele acestuia asupra copilului alăptat sau asupra producției de lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la un copil alăptat, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Ogsiveo și timp de 1 săptămână după ultima doză de Ogsiveo (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii de fertilitate la om. Efectul Ogsiveo asupra fertilității la om nu este cunoscut. Pe baza constatărilor din studiile pe animale, fertilitatea masculină și feminină poate fi afectată (vezi pct. 5.3).