RCP · NORDIMET 10 mg

Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Nordimet trebuie facută sub strictă supraveghere medicală.

Atenționare importantă privind administrarea Nordimet Pentru tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului, al artritei psoriazice și al bolii Crohn care necesită administrare o dată pe săptămână. Nordimet trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Nordimet pot duce la reacții adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu foarte multă atenție această secțiune din Rezumatul caracteristicilor produsului.

În cazul trecerii de la administrarea orală la cea subcutanată, poate fi necesară o reducere a dozei din cauza biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.

Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic sau folinic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Doze

Doza la pacienții adulți cu artrită reumatoidă Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de gradul individual de activitate a bolii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al artritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.

Doza la pacienții cu psoriazis în plăci și artrită psoriazică Se recomandă administrarea subcutanată a unei doze-test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacții adverse idiosincrazice. Doza inițială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să depășească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depășesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi așteptat să apară după aproximativ 2-6 săptămâni. În funcție de tabloul clinic și de modificarea parametrilor de laborator, tratamentul poate fi continuat sau poate fi întrerupt.

După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepționale, însă ea nu trebuie să depășească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va crește foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului în plăci moderat până la sever și al artritei psoriazice severe constituie un tratament de lungă durată.

Doza la pacienții adulți cu boală Crohn:

Tratament de inducție 25 mg/săptămână administrat subcutanat. Odată ce pacienții au răspuns în mod adecvat la tratamentul combinat, doza de corticosteroizi trebuie scăzută. Răspunsul la tratament poate fi așteptat după 8 până la 12 săptămâni.

Tratament de menținere 15 mg/săptămână administrat subcutanat, ca monoterapie, dacă pacientul a intrat în remisiune.

Populații speciale de pacienți

Vârstnici La pacienții în vârstă se va lua în considerare reducerea dozei din cauza funcțiilor hepatică și renală reduse, precum și a reducerii rezervelor de folat care apar pe măsura înaintării în vârstă (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală Metotrexatul trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4). Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză ≥ 60 100% 30-59 50% < 30 Nordimet nu trebuie să fie utilizat

Pacienți cu insuficiență hepatică Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudență, sau trebuie evitat, la pacienții cu afecțiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special în cazul etiologiei alcoolice. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită) Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 și 4.4).

Copii şi adolescenţi

Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică Doza recomandată este de 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC) o dată pe săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 SC o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă frecvenţă mai mare de monitorizare. Administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată. Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Siguranța și eficacitatea Nordimet la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.

Modul de administrare Pacientul trebuie informat în mod explicit că Nordimet se administrează doar o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă pe săptămână ca “zi de administrare a injecției”.

Nordimet poate fi administrat numai pe cale subcutanată (vezi pct. 6.6.).

Medicamentul este de unică folosință. Soluția trebuie inspectată prin vizualizare înainte de a fi utilizată. Se va utiliza numai soluția limpede, care nu prezintă particule. A se evita contactul metotrexatului cu pielea și mucoasele. În caz de contaminare, părțile afectate trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind modul de utilizare a stiloului injector pre-umplut sau a seringii preumplute, consultați prospectul produsului.

AINS, inclusiv acidul salicilic Studiile la animale au arătat că medicamentele AINS, inclusiv acidul salicilic, determină reducerea secreției tubulare a metotrexatului și, în consecință, cresc efectele sale toxice. Cu toate acestea, în studiile clinice în care au fost administrate concomitent AINS și acid salicilic pacienților cu artrită reumatoidă, nu s-a observat creșterea frecvenței reacțiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat pe durata tratamentului cu metotrexat cu doză mică, dar numai sub supraveghere medicală atentă. Hepatotoxicitate Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul regulat de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat. Pacienţii care utilizează alte medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie să fie atent monitorizaţi pentru o posibilă creștere a hepatotoxicității. Medicamente hematotoxice Administrarea suplimentară a unor medicamente hematotoxice crește probabilitatea reacțiilor adverse toxice hematologice severe ale metotrexatului. Administrarea concomitentă a metamizolului și metotrexatului poate crește efectul toxic hematologic al metotrexatului, în special la pacienți vârstnici. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată. Interacțiuni farmacocinetice Este necesară recunoașterea interacțiunilor farmacocinetice între metotrexat, medicamentele anticonvulsivante (reduc concentrațiile sanguine ale metotrexatului) și 5-fluorouracil (crește t½ al 5-fluorouracil). Modificări ale biodisponibilității metotrexatului Salicilații, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivații amidopiridinici, sulfonamidele și acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul legat de albuminele serice și, prin acest mecanism, cresc biodisponibilitatea metotrexatului (creștere indirectă a dozei). Probenecidul și acizii organici slabi pot la rândul lor reduce secreția tubulară a metotrexatului și, astfel, să determine la rândul lor creșterea indirectă a dozei. În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii plasmatice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală. Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția metotrexatului la nivel intestinal sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian. Colestiramina poate determina creșterea eliminării metotrexatului pe alte căi decât cea renală prin blocarea circulației enterohepatice. Clearance-ul întârziat al metotrexatului trebuie luat în considerare în cazul asocierii acestuia cu ale medicamente citostatice. Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a dus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul. Medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase În cazul (pre-)administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a hematopoiezei. Metabolismul folatului Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic. Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor conţinând acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau alți derivaţi ai acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului. Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la creșterea toxicității, așa cum sunt mielosupresia și stomatita severe, survenite în mod imprevizibil. Cu toate că această situație poate fi atenuată prin administrarea de folinat de calciu, trebuie evitată utilizarea concomitentă a oxidului de azot cu metotrexat. Deși asocierea de metotrexat și sulfasalazină poate crește eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic legată de sulfasalazină și, prin urmare, poate duce la un risc crescut de reacții adverse, acestea au fost observate doar la pacienți individuali, în cadrul mai multor studii. Alte medicamente antireumatice În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a metotrexatului cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină). Ciclosporină Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc crescut de disfuncție renală. În plus, există o plauzibilitate biologică a imunosupresiei excesive și a complicațiilor asociate acesteia. Teofilină și cafeină Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul. În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru) deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni dintre acesta și metilxantine la nivelul receptorului adenozinic. Leflunomidă Utilizarea combinată a metotrexatului și leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie. Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinelor. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei. Medicamente imunomodulatoare În mod particular în cazul intervențiilor chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecție este mare, se recomandă precauție în utilizarea în combinație a metotrexatului cu medicamente imunomodulatoare. Radioterapie Radioterapia concomitentă cu utilizarea metotrexatului poate crește riscul necrozei de țesut moale sau a celei osoase. Vaccinuri Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedee imunologice de înregistrare a reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă / contracepția la femei Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare trebuie să se utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi timp de cel puţin

vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul malformațiilor asociate cu utilizarea metotrexat și existența oricărei sarcini trebuie exclusă cu certitudine prin măsuri adecvate, de ex. un test de sarcină. Pe parcursul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate conform cerințelor clinice (de ex., după orice decalaj al contracepției). Pacientele cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și metodele de planificare familială. Contracepția la bărbați Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. În studiile la animale, metotrexatul a demonstrat genotoxicitate, astfel că riscul efectelor genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Dovezi clinice limitate nu indică o creștere a riscului de malformații sau de avort după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, datele existente sunt insuficiente pentru a estima riscurile de malformații sau de avort după expunerea paternă. Ca măsuri de precauție, pacienții bărbați activi sexual sau partenerelor lor vor trebui să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului bărbatului și timp de cel puțin 3 luni după după întreruperea acestuia. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 3 luni după întreruperea acestuia. Sarcina Administrarea metotrexatului este contraindicată în timpul sarcinii în cazul altor indicații decât cele oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu metotrexat și în primele șase luni după acesta, trebuie să se acorde consiliere medicală cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului asociat tratamentului și trebuie efectuate examinări ultrasonografice pentru confirmarea dezvoltării fetale normale. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale metotrexatului asupra funcţiei de reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s- au raportat deces fetal şi/sau malformaţii congenitale determinate de acesta (de ex., cranio-faciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central şi ale extremităţilor). Metotrexatul este un agent cu efect teratogen puternic la om, cu o creștere a riscului de avorturi spontane, restricții ale creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii. Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat. Malformațiile congenitale majore au apărut în 6,6% din nașterile cu feți vii la femeile expuse tratamentului cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nașterile cu feți vii la pacientele cu boală similară, tratate cu alte medicamente decât metotrexat. Sunt disponibile date insuficiente cu privire la expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari decât 30 mg/săptămână, însă sunt așteptate rate mai mari ale avortului spontan și ale malformațiilor congenitale. Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. Alăptarea Metotrexatul se excretă în laptele matern și poate cauza toxicitate sugarului, de aceea tratamentul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, dacă este necesară administrarea metotrexatului în timpul alăptării, se va întrerupe alăptarea înainte de administrarea medicamentului. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate duce la scăderea fertilității. La om, metotrexatul a fost raportat ca determinând oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree. Aceste efecte par să fie reversibile după întreruperea tratamentului în majoritatea cazurilor.