RCP · NILOTINIB ACCORD 200 mg

Terapia trebuie începută de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LGC.

Doze

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.

Pacienții adulți cu LGC, cu cromozom Philadelphia

Doza recomandată este:

- 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică,

- 400 mg de două ori pe zila pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă laterapie anterioară.

Pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia (mg/m2).Dozele la pacienții copii și adolescenți sunt individualizate în funcție de suprafața corporală mg/m2Doza recomandată de nilotinib este de 230 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi tabelul 1). Pot fi combinate concentrații diferite de nilotinib pentru a se obține doza dorită.

Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

mg/m2Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 de două ori pe zi la copii și adolescenți

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib ca tratament de primă intenție și care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR4.5)

Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, timp de minimum 3 ani, dacă răspunsul molecular profund este susținut timp de minimum un an, imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei BCR-ABL trebuie efectuată împreună cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI), dar nu și RMM (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) pe durata etapei în care nu se administrează tratament, nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie monitorizate la interval de 2 săptămâni, până când acestea revin într-un interval între MR4 și MR4,5. Pacienții la care se mențin nivelurile BCR-ABL între RMM și MR4 la minimum 4 măsurători consecutive pot reveni la schema inițială de monitorizare.

La pacienții la care se pierde RMM trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg, administrată de două ori pe zi sau cu o doză mai mică, de 400 mg, administrată o dată pe zi, dacă pacientul a utilizat o doză redusă înainte de întreruperea tratamentului. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește RMM și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR 4,5) la administrarea nilotinib după terapie anterioară cu imatinib

Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib timp de minimum 3 ani, dacă un răspuns molecular profund este susținut timp de minimum un an imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei BCR-ABL trebuie efectuată împreună cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI) în timpul fazei în care nu se administrează tratament (două măsurători consecutive la interval de minimum 4 săptămâni, indicând pierderea MR4) sau pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg sau 400 mg, administrată de două ori pe zi. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește răspunsul molecular major sau MR4 și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ajustări sau modificări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu nilotinib şi/sau reducerea dozei ca urmare a apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja existentă (vezi tabelul 2).

Tabelul 2 Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie

*NAN = numărul absolut de neutrofile

Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic, trebuie întreruptă administrarea și pacienții trebuie monitorizați și tratați ca atare. Dacă doza anterioară a fost de 300 mg de două ori pe zi la pacienții adulți, recent diagnosticați cu LGC, în fază cronică, sau de 400 mg de două ori pe zi la pacienții adulți cu LGC cu rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază mg/m2cronică sau accelerată, sau de 230 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți, aceasta poate fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, la pacienții adulți, și prin mg/m2administrarea dozei de 230 o dată pe zi, la pacienții copii și adolescenți, după remisiunea mg/m2manifestărilor toxice. Dacă doza anterioară a fost 400 mg o dată pe zi la pacienții adulți sau 230 o dată pe zi la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii adulți cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţii adulți cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică sau mg/m2accelerată, sau la 230 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți.

Creşteri ale valorilor lipazemiei: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, la pacienții adulți trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. La pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt până când evenimentul mg/m2revine la gradul ≤1. Ulterior, dacă doza inițială a fost de 230 de două ori pe zi, tratamentul mg/m2 mg/m2poate fi reluat la o doză de 230 o dată pe zi. Dacă doza inițială a fost de 230 o data pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, la pacienții adulți trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. În cazul creșterii valorilor bilirubinemiei la gradul ≥2 sau creșterilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice la gradul ≥3 la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt mg/m2până când nivelurile revin la gradul ≤1. Ulterior, dacă doza inițială a fost de 230 de două ori pe mg/m2 mg/m2zi, tratamentul poate fi reluat la 230 o dată pe zi. Dacă doza inițială a fost de 230 o dată pe zi și revenirea la gradul ≤1 durează peste 28 zile, tratamentul trebuie întrerupt. Valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Aproximativ 12% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi cu diagnostic recent de LGC în fază cronică şi aproximativ 30% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază II la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată au fost persoane cu vârstă de peste 65 ani. Nu s-au observat diferenţe majore în ceea ce priveşte profilul de eficacitate şi siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥65 ani comparativ cu cel observat la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani.

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii clinice la pacienţii cu insuficienţă renală.

Deoarece nilotinibul şi metaboliţii săi nu sunt excretaţi pe cale renală, nu se anticipează o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinib. Ajustarea dozei nu este considerată necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Tulburări cardiace

S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă (de exemplu, infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic). Este necesară precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate creşteri ale nivelului colesterolului total în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4). Profilul lipidic trebuie stabilit înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată.

Au fost raportate creşteri ale nivelului glicemiei în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4). Profilul glicemic trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib şi monitorizat în timpul tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Au fost stabilite siguranța și eficacitatea nilotinib la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Nu există experiență la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani sau la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în faza accelerată sau în faza de criză blastică. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

Mod de administrare

Nilotinib Accord trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore şi nu trebuie administrat împreună cu alimente. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă. Nu trebuie să se consume alimente timp de 2 ore înainte de administrarea dozei şi nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei.

Pentru pacienții care nu pot înghiți capsulele, conţinutul fiecărei capsule poate fi dizolvat într-o linguriţă de suc gros de mere (piure de mere) şi trebuie luat imediat. Nu trebuie utilizat mai mult de o linguriţă de suc gros de mere şi nu trebuie utilizat alt aliment decât sucul de mere (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Nilotinib poate fi administrat în asociere cu factori de creştere hematopoietici, cum este eritropoietina sau factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), dacă acest lucru este indicat clinic. Nilotinib Accord poate fi administrat în asociere cu hidroxiuree sau anagrelidă, dacă acest lucru este indicat clinic. Nilotinibul este metabolizat în principal la nivel hepatic, CYP3A4 anticipându-se a fi principala enzimă care contribuie la metabolizarea oxidativă. Nilotinib este, de asemenea, substrat al pompei de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp). Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a nilotinibului absorbit sistemic poate fi influenţată de substanţe care afectează CYP3A4 şi/sau P-gp. Substanţe care pot să determine creşterea concentraţiei plasmatice ale nilotinibului Administrarea concomitentă de nilotinib şi imatinib (substrat şi moderator de P-gp şi CYP3A4) a avut un efect uşor inhibitor asupra CYP3A4 şi/sau P-gp. ASC a imatinibului a crescut cu 18 până la 39%, iar ASC a nilotinibului a crescut cu 18 până la 40%. Aceste modificări sunt probabil minore din punct de vedere clinic. La subiecţii sănătoşi expunerea la nilotinib a crescut de 3 ori în cazul administrării în asociere cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4. Nu trebuie efectuat tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, ritonavirul, claritromicina şi telitromicina (vezi pct. 4.4). De asemenea, poate fi de aşteptat creşterea expunerii la nilotinib în cazul utilizării acestuia concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Trebuie avută în vedere utilizarea concomitentă a altor medicamente care nu inhibă sau inhibă în mică măsură CYP3A4. Substanţe care pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale nilotinibului Rifampicina, un puternic inductor al CYP3A4, scade Cmax a nilotinibului cu 64% şi reduce ASC a nilotinibului cu 80%. Rifampicina şi nilotnibul nu trebuie utilizate concomitent. Administrarea concomitentă a altor medicamente care induc CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi preparatele pe bază de sunătoare) poate, de asemenea, determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. La pacienţii care prezintă indicaţie terapeutică pentru utilizarea inductorilor CYP3A4, trebuie alese alte medicamente cu un potenţial mai scăzut de inducere enzimatică. Solubilitatea nilotinibului este dependentă de pH, solubilitatea fiind cu atât mai mică, cu cât valoarea pH-ului este mai mare. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat ezomeprazol în doze de 40 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, valoarea pH-ului gastric a crescut considerabil, dar absorbţia nilotinibului a înregistrat o scădere moderată (27% reducere a Cmax şi 34% reducere a ASC0-∞). Dacă este necesar, Nilotinib poate fi utilizat concomitent cu ezomeprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni. În cadrul unui studiu pe subiecţi sănătoşi, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a farmacocineticii nilotinibului când s-a administrat o doză unică de nilotinib de 400 mg la 10 ore după administrarea famotidinei şi cu 2 ore înainte de aceasta. Prin urmare, când este necesară administrarea concomitentă a blocantului H2, acesta se poate administra cu aproximativ 10 ore înainte de doza de nilotinib şi cu aproximativ 2 după aceasta. În cadrul studiului menţionat mai sus, nici administrarea unui antiacid (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu/simeticonă) cu 2 ore înainte sau după doza unică de nilotinib de 400 mg nu a modificat farmacocinetica nilotinibului. Prin urmare, dacă este necesar, se poate administra un antiacid cu aproximativ 2 ore înainte de administrarea dozei de nilotinib sau cu aproximativ 2 ore după aceasta. Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de către nilotinib In vitro, nilotinibul este un inhibitor relativ puternic al CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi al UGT1A1 cu valoarea Ki mai mică pentru CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Un studiu cu doză unică privind interacţiunile între medicamente, efectuat la voluntari sănătoşi, cu administrarea a 25 mg warfarină, un substrat sensibil la CYP2C9 şi 800 mg nilotinib, nu a condus la modificări ale parametrilor farmacocinetici ai warfarinei sau ale farmacodinamicii warfarinei măsurate ca timp de protrombină (TP) şi raport normalizat internaţional (INR). Nu există date la starea de echilibru. Acest studiu sugerează faptul că o interacţiune clinic semnificativă între medicamentele, nilotinib şi warfarină, este mai puţin probabilă la o doză de până la 25 mg de warfarină. Din cauza lipsei datelor la starea de echilibru, se recomandă controlul parametrilor farmacodinamicii warfarinei (INR sau TP) după iniţierea terapiei cu nilotinib (cel puţin în primele 2 săptămâni). La pacienţii cu LGC, nilotinibul administrat la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de 12 zile a crescut de 2,6 şi respectiv 2,0 ori expunerea sistemică (ASC şi Cmax) a midazolamului (un substrat al CYP3A4) administrat pe cale orală. Nilotinibul este un inhibitor moderat al CYP3A4. Prin urmare, expunerea sistemică a altor medicamente metabolizate, în principal, de CYP3A4 (de exemplu, anumiţi inhibitori ai reductazei HMG-CoA) poate creşte când acestea sunt administrate concomitent cu nilotinib. Pot fi necesare monitorizarea şi ajustarea dozei medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust (inclusiv şi nu numai alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, sirolimus şi tacrolimus) când sunt administrate concomitent cu nilotinib. Asocierea nilotinib cu statine, care sunt eliminate, în principal, prin intermediul CYP3A4, poate crește potențialul apariției miopatiei induse de statine, inclusiv a rabdomiolizei. Medicamente antiaritmice şi alte substanţe care pot determina prelungirea intervalului QT Nilotinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau pot prezenta prelungirea intervalului QT, în această categorie fiind incluşi acei pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice, cum ar fi amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina şi sotalolul, sau alte medicamente care pot determina prelungirea intervalului QT, cum ar fi clorochina, halofantrina, claritromicina, haloperidolul, metadona şi moxifloxacina (vezi pct. 4.4). Interacţiuni cu alimente Absorbţia şi biodisponibilitatea nilotinib este crescută dacă administrarea acestui medicament se face împreună cu alimente, rezultatul acestei interacţiuni fiind obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul tratamentului cu nilotinib şi timp de până la două săptămâni după finalizarea tratamentului. Sarcina Datele provenite din utilizarea nilotinibului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nilotinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă situaţia clinică a femeii nu necesită tratament cu nilotinib. Dacă se utilizează medicamentul în timpul sarcinii, pacienta trebuie să fie informată despre riscul potenţial la care este expus fătul. Dacă o femeie tratată cu nilotinib ia în considerare să rămână gravidă, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, în funcție de criteriile de eligibilitate pentru întreruperea tratamentului, conform informațiilor de la pct. 4.2 și 4.4. Există date limitate privind sarcinile la pacientele la care încearcă obținerea remisiunii fără administrarea tratamentului (TFR). Dacă sarcina este planificată în timpul fazei în care nu se administrează tratament, pacienta trebuie informată cu privire la necesitatea posibilă de a reiniția tratamentul cu nilotinib în timpul sarcinii (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă nilotinibul se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia nilotinibului în lapte (vezi pct. 5.3). Dat fiind că nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Nilotinib Accord și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).