RCP · NEUROTOP RETARD 300 mg

Comprimatele cu eliberare prelungită trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, în timpul mesei sau după masă.

Comprimatele pot fi divizate fără a-și pierde efectul retard si pot fi dizolvate in diferite lichide (apa, ceai, suc de portocale sau lapte dar nu suc de grepfruit; vezi sect. 5.2) Solutia trebuie bauta imediat dupa preparare.

În cazul trecerii de la o formă de prezentare a carbamazepinei cu eliberare imediată la Neurotop retard, trebuie avut în vedere să existe niveluri serice suficiente de carbamazepină.

Experienţa clinică a demonstrat faptul că poate fi necesară mărirea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.

Datorită interacţiunilor medicamentoase şi a diferenţelor în farmacocinetica diferitelor medicamente antiepileptice, doza de Neurotop retard trebuie stabilită cu precauţie la pacienţii vârstnici.

Doze

Pentru doze mai mari este disponibil Neurotop retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Epilepsie

Când este posibil, Neurotop retard trebuie prescris ca monoterapie.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect optim. Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime (vezi pct. 4.4). Când Neurotop retard este adăugat unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut gradat menţinând sau dacă este necesar adaptând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Adulţi

Se recomandă iniţial o doză de 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.

Doza se va creşte gradat, până la obţinerea unui răspuns optim care, în general, se observă la doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi.

La unii pacienţi, doza adecvată poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg carbamazepină pe zi.

Copii şi adolescenţi

Pentru copii cu vârsta sub 4 ani se recomandă o doză iniţială de 20-60 mg carbamazepină pe zi, crescând cu 20-60 mg carbamazepină la fiecare a doua zi. Pentru copii cu vârsta peste 4 ani tratamentul se poate începe cu 100 mg carbamazepină zi crescând doza săptămânal cu câte 100 mg carbamazepină zi. Doza de întreţinere: 10-20 mg carbamazepină/kg şi zi în mai multe prize după cum urmează: Până la 1 an 100-200 mg carbamazepină pe zi

Între 1-5 ani 200-400 mg carbamazepină pe zi

Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi.

Doze recomandate pentru copii și adolescenți cu vârsta între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.

Crize maniacale acute şi tratamentul profilactic al tulburărilor bipolare afective Dozele recomandate: aproximativ 400 până la 1600 mg carbamazepină pe zi.

Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3 prize.

În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce creşteri reduse ale dozei sunt recomandate pentru terapia de întreţinere în tulburările bipolare pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.

Sindrom de sevraj la alcool

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.

În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi). La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, carbamayepina trebuie administrată în asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).

După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu carbamazepina ca monoterapie.

Nevralgie de trigemen/ glosofaringiană

Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.

Doza este crescută treptat zilnic, până la dispariţia durerii (în mod normal la 200 mg carbamazepină de 3 până la 4 ori pe zi).

Apoi se reduce treptat doza până la cea mai mică doză de întreţinere.

La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.

Neuropatie diabetică dureroasă

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine tailandeză şi chineză trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei.

Mod de administrare

Administrare orală

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţin lichid în timpul mesei sau după masă. Comprimatele pot fi divizate fără modificarea efectului retard.

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină. Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse. Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei, ceea ce determină o scădere potenţială a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului terapeutic. Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină. A fost identificată hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxidic carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori ai hidrolazei microzomal epoxidice umane poate conduce la concentraţii plasmatice crescute de 10,11- epoxidică carbamazepină. Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolismului acestora. Agenţi care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent cu substanţele enumerate mai jos: - Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen, ibuprofen; - Androgeni: danazol; - Antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină, claritromicină, ciprofloxacină); - Antidepresive: posibil desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetine, nefazodon, trazodon, viloxazin; - Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin; - Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol); - Antihistaminice: loratadină, terfenadină; - Antipsihotice: olanzapin, - Antituberculoase: izoniazidă; - Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, ritronavir); - Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă; - Medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil; - Medicamente gastrointestinale: posibil cimetidină, omeprazol; - Relaxante musculare: oxbutinin, dantrolen; - Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidina; - Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari). Agenţi care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepine. Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxid carbamazepinei poate determina reacţii adverse ( ex. ameţeală, somnolenţă, ataxie, diplopie ), doza de Neurotop retard trebuie să fie ajustată corespunzător, şi/sau nivelul plasmatic dozat când sunt folosite concomitent substanţele descrise mai jos: loxapine, quetiapine, primidona, progabide, acid valproic, valnoctamide şi valpromide. Agenţi care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei Este posibil ca doza de Neurotop retard să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu substanţele enumerate mai jos: - Antiepileptice: felbamat, metsuximid, oxcarbazepină, fenobarbital, fensuximid, fenitoină şi fosfenitoină, primidon, brivaracetam şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam; - Antineoplazice: cisplatin sau doxorubicin; - Antituberculoase: rifampicină; - Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină; - Medicamente dermatologice: isotretinoin; - Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum Perforatum). Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor medicamente. Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice: - Medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol, fenazonă (antipirină), tramadol; - Antibiotice: doxiciclină; - Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumon, dicumarol şi acenocumarol); - Antidepresive: bupropion, citalopram, nefazodone, mianserin, trazodone, sertralin, antidepresive triciclice (de exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină. Nu este recomandată utilizarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori de monoamonoxidază (IMAO); înaintea administrării carbamazepinei, tratamentul cu IMAO trebuie oprit cu cel puţin 2 săptămâni înainte sau mai mult, dacă situaţia clinică permite (vezi pct. 4.3); - Antiemetice: aprepitant; - Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, oxcarbazepină, primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. S-au raportat atât creşteri cât şi scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, produse de carbamazepină şi au existat rare raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. - Antifungice: itraconazol; - Antihelmintice: praziquantel, albendazol; - Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus; - Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiaprin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidonă; - Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir, saquinavir); - Anxiolitice: alprazolam, midazolam; - Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină; - Contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive alternative); - Medicamente cardiovasculare: digoxin, blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei, de exemplu felodipină); - Corticosteroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă). - Medicamente utilizare pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil; - Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus; - Medicamente tiroidiene: levotiroxină; - Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron. Asocieri care pot fi luate în considerare Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a levetiracetamului a fost raportată ca determinând creşterea toxicităţii induse de carbamazepină. Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a isoniazidei a fost raportată ca determinând creşterea hepatotoxicităţii induse de isoniazidă. Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a litiului sau metroclopramidei pe de-o parte, a carbamazepinei şi neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) pe de altă parte, poate duce la creşterea reacţiilor adverse neuronale (în cazul ultimei asocieri chiar la apariţia „concentraţiilor plasmatice toxice”). Asocierea Neurotop retard cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie simptomatică. Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu); ar putea fi necesar o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru o recuperare mai rapidă din blocajul neuromuscular. Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.

Sarcina La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepinei în cursul organogenezei a determinat o creştere a embrioletalităţii, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste 200 mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om). La şobolan, s-a observat avort, la o doză de 300 mg/kg şi zi. Fătul de şobolan aproape de termen prezenta o întârziere a creşterii, la doze toxice administrate la femela gestantă. Nu s-a evidenţiat niciun potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu la şoarece, administrarea orală de carbamazepină (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în principal o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul martor. Se ştie că nou născuţii din mame epileptice sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare incluzând malformaţii. A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, ca marea majoritate a antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în monoterapie. Cu toate acestea, s-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de asemenea alte anomalii implicând defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi anomalii care implică diferite organe şi sisteme în asociere cu administrarea Neurotop retard . Risc legat de medicamentele antiepileptice în general Tuturor femeilor aflate la vârsta fertilă care urmează tratament antiepileptic și, în special, femeilor care își planifică o sarcină și femeilor însărcinate trebuie acordate sfaturi medicale de specialitate cu privire la riscurile potențiale pentru un făt cauzate atât de convulsii, cât și de tratamentul antiepileptic. Întreruperea bruscă a terapiei cu medicamente antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) trebuie evitată, deoarece aceasta poate duce la convulsii care ar putea avea consecințe grave atât pentru femeie, cât și pentru copilul nenăscut. Ori de câte ori este posibil, monoterapia este preferată pentru tratarea epilepsiei în timpul sarcinii, deoarece terapia cu multiple antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale decât monoterapia, în funcție de antiepilepticele dibenozo-azepinice (AED) asociate. Riscuri legate de carbamazepină Neurotop retard traversează placenta la om. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscul de malformații congenitale și alte consecințe nedorite ale dezvoltării. La om, expunerea la carbamazepină în timpul sarcinii este asociată cu o frecvență a malformațiilor majore de 2 până la 3 ori mai mare decât cea a populației generale, care are o frecvență de 2-3%. La descendenții femeilor care au utilizat carbamazepină în timpul sarcinii, au fost raportate malformații precum: defecte ale tubului neural (spina bifida), defecte cranio-faciale, cum ar fi: cheilo-palato-schizis (buza/palatul moale despicat/ă), malformații cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia degetelor și alte anomalii care implică diferite sisteme ale corpului. Se recomandă supravegherea prenatală de specialitate pentru aceste malformații. Tulburări de neuro-dezvoltare au fost raportate în rândul copiilor născuți din femei cu epilepsie care au utilizat carbamazepină în monoterapie sau în asociere cu alte antiepileptice dibenozo-azepinice (AED) în timpul sarcinii. Studiile legate de riscul de tulburări de neuro-dezvoltare la copiii expuși la carbamazepină în timpul sarcinii sunt contradictorii și nu poate fi exclus niciun risc. Carbamazepina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscurile în urma analizării atente a opțiunilor alternative de tratament adecvate. Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile consumului de carbamazepină în timpul sarcinii. Dovezile sugerează că riscul de malformație cu carbamazepină poate fi dependent de doză. Dacă pe baza unei evaluări atente a riscurilor și beneficiilor, nu este potrivită nici o opțiune de tratament alternativă și tratamentul cu carbamazepină este continuat, trebuie utilizată monoterapia și cea mai mică doză eficientă de carbamazepină și se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice. Concentrația plasmatică ar putea fi menținută în partea inferioară a intervalului terapeutic de la 4 la 12 micrograme/ml, cu condiția să se mențină controlul crizelor. S-a raportat că unele medicamente antiepileptice, cum ar fi carbamazepina, scad nivelurile serice de folat. Această deficiență poate contribui la creșterea incidenței malformațiilor congenitale la descendenții femeilor epileptice tratate. Suplimentarea cu acid folic este recomandată înainte și în timpul sarcinii. Pentru a preveni tulburările de sângerare la descendenți, s-a mai recomandat ca vitamina K1 să fie administrată mamei în ultimele săptămâni de sarcină, precum și nou-născutului. Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie depuse toate eforturile pentru a trece la un tratament alternativ adecvat înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Dacă o femeie rămâne însărcinată în timp ce ia carbamazepină, ar trebui să fie îndrumată la un specialist pentru a reevalua tratamentul cu carbamazepină și a lua în considerare opțiuni alternative de tratament. Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări: - Femeile însărcinate care au epilepsie trebuie strict monitorizate; - Dacă în timpul tratamentului cu Neurotop retard apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea tratamentului cu Neurotop retard în timpul sarcinii, trebuie atent evaluat raportul beneficiu matern/risc potenţial fetal în cursul primelor 3 luni de sarcină; - La femeile aflate la vârsta fertilă, Neurotop retard trebuie prescris, când este posibil, ca monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor care beneficiază de un tratament care asociază mai multe antiepileptice este mai mare decât la cele care beneficiază de unul singur dintre aceste medicamente, în monoterapie; - Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice; - Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening antenatal; - În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului. Monitorizare şi profilaxie Se cunoaşte că deficienţa de acid folic apare în timpul sarcinii. S-a raportat faptul că antiepilepticele agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei malformaţiilor observate la naştere, în cazul nou născuţilor ale căror mame au urmat tratament cu antiepileptice. Prin urmare, se recomandă o suplimentare a acidului folic, înainte şi în timpul sarcinii. Nou-născuţi De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei. Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou născut asociate cu utilizarea de către mamă de Neurotop retard şi a altor medicamente anticonvulsivante administrate concomitent. S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu utilizarea Neurotop retard de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de abstinenţă la nou născut. Alăptarea Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică). Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân în comparaţie cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor adverse la sugar. Alăptarea în timpul tratamentului cu Neurotop retard este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Femei cu potențial fertil Carbamazepina nu trebuie utilizată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul potențial depășește riscurile în urma analizării atentă a opțiunilor alternative de tratament adecvate. Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscul potențialului de afectare a fătului dacă ia carbamazepină în timpul sarcinii și, prin urmare, importanța planificării oricărei sarcini. Testele de sarcină la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului cu carbamazepină. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina poate duce la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5), prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficiente. Trebuie utilizată cel puțin o metodă eficientă de contracepție (cum ar fi un dispozitiv intrauterin) sau două forme complementare de contracepție, inclusiv o metodă de barieră. Circumstanțele individuale trebuie evaluate în fiecare caz, implicând pacientul în discuție, la alegerea metodei de contracepție Fertilitatea Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei.