RCP · NEOPHYR 450 ppm mol/mol

Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la acele secţii pentru nou-născuţi care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatolog.

Neophyr trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita ventilaţie artificială > 24 de ore. Neophyr trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea volumului/presiunii curente şi restabilirea pulmonară (surfactant, frecvenţă ventilatorie crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă).

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Prescrierea monoxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în anestezia şi terapia intensivă cardiotoracică. Prescrierea trebuie limitată la unităţile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu monoxid de azot. Neophyr trebuie administrat numai conform recomandărilor unui anestezist sau ale unui medic specializat în terapie intensivă.

Doze

Dozele vor fi stabilite în funcţie de condiţia medicală a pacientului. Datorită riscului posibil de acumulare de NO2, trebuie efectuată monitorizarea continuă a NO2.

Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) Nou-născuţi > 34 săptămâni de sarcină: Doza maximă recomandată de Neophyr este de 20 ppm şi această doză nu trebuie depăşită. Începând cât mai curând posibil şi în primele 4-24 ore de terapie, doza trebuie redusă gradat la 5 ppm sau mai puţin, efectuând titrarea în funcţie de necesităţile fiecărui pacient, cu condiţia ca parametrii clinici (oxigenarea, tensiunea arterială pulmonară) să fie în limitele preconizate. Tratamentul cu monoxid de azot inhalat trebuie menţinut la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou- născutului, astfel încât fracţia oxigenului inspirat să se diminueze până la sub 60% (FiO2 < 0,60).

Tratamentul poate fi menţinut timp de până la 96 ore sau până când a dispărut desaturarea oxigenului şi pacientul este gata să fie scos treptat de pe terapia cu Neophyr. Durata tratamentului trebuie să se limiteze la o perioadă cât mai scurtă posibil. Durata este variabilă, dar în general este mai mică de 4 zile. În cazul eşecurilor privind răspunsul la monoxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4.

Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea Neophyr după ce ventilaţia artificială a fost redusă substanţial sau după 96 ore de terapie. Dacă se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu monoxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 de minute până la o oră. Dacă nu apare nicio modificare în oxigenare în timpul administrării Neophyr la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, tratamentul cu Neophyr trebuie întrerupt, iar nou-născuţii monitorizaţi îndeaproape pentru a se detecta semne de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, tratamentul cu Neophyr trebuie reluat la 5 ppm, iar întreruperea terapiei cu Neophyr trebuie

2 reconsiderată după 12 până la 24 de ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de pe tratamentul cu Neophyr într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unei diagnosticări atente pentru depistarea altor boli.

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Neophyr trebuie utilizat doar după ce suportul terapeutic conservator a fost optimizat. Neophyr trebuie administrat în condiţii de monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării.

Nou-născuţi, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârstele cuprinse între 0 şi 17 ani Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 10 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Datele clinice care confirmă doza sugerată la grupa de vârstă 12-17 ani sunt limitate.

Adulţi Doza iniţială de monoxid de azot inhalat este de 20 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Efectele monoxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea presiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în decurs de 5-20 de minute. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi titrată după minim 10 minute.

Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică cu durata de 30 de minute.

Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea presiunii arteriale pulmonare. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost adesea iniţiat înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. NO inhalat a fost administrat pe perioade de timp de până la 7 zile în mediul perioperator, dar duratele frecvente de tratament sunt de 24-48 de ore.

Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea administrării Neophyr de îndată ce hemodinamica a fost stabilizată, în asociere cu întreruperea ventilaţiei artificiale şi a suportului inotrop. Întreruperea terapiei cu monoxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă pas cu pas până la 1 ppm în decurs de 30 de minute, cu o observare atentă a tensiunii arteriale sistemice şi centrale, şi apoi administrarea întreruptă. Întreruperea trebuie încercată cel puţin la fiecare 12 ore când pacientul este stabil la o doză scăzută de Neophyr.

Întreruperea prea rapidă a terapiei cu monoxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a presiunii arteriale pulmonare urmate de instabilitate circulatorie.

Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi: Nu s-au descoperit informaţii relevante privind recomandările de ajustare a dozei la grupele speciale de pacienţi, cum sunt cei cu insuficienţă renală/hepatică sau pacienţii geriatrici. De aceea, la aceste grupe de pacienţi se recomandă prudenţă.

Siguranţa şi eficacitatea monoxidului de azot inhalat la sugarii prematuri cu vârstă gestaţională mai mică de 34 săptămâni nu au fost încă stabilite, de aceea nu se poate face nicio recomandare privind dozele şi modul de administrare.

Mod de administrare

Administrare inhalatorie.

Modurile de administrare a Neophyr pot modifica profilul de toxicitate al medicamentului. Trebuie respectate recomandările privind administrarea. Monoxidul de azot este administrat în mod normal prin inhalare la pacienţi prin intermediul ventilaţiei mecanice după diluarea cu un amestec de oxigen/aer utilizându-se un sistem de alimentare cu monoxid de azot aprobat pentru utilizare clinică în conformitate cu standardele Comunităţii Europene (marcat CE). Administrarea endotraheală directă, fără diluare, este contraindicată datorită riscului de lezare locală a mucoasei atunci când aceasta intră în contact cu gazul. NO trebuie amestecat corect cu alte gaze în circuitul de ventilaţie. Se recomandă să se asigure cea mai mică perioadă de contact posibilă între monoxidul de azot şi oxigen în circuitul inspirator, pentru a limita riscul de formare a derivaţilor toxici de oxidare în gazul inhalat.

Sistemul de alimentare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de Neophyr inhalat, indiferent de echipamentul de ventilaţie şi de modalitatea de ventilaţie utilizată.

Pentru a evita erorile de dozare, concentraţia de Neophyr inhalat trebuie reglată continuu în membrul inspirator al circuitului, aproape de pacient şi în apropierea extremităţii tubului endotraheal. Concentraţia de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 trebuie de asemenea măsurate în acelaşi loc utilizându-se echipamente de monitorizare calibrate şi aprobate CE. Concentraţia de NO2 în amestecul inhalat trebuie să fie cât mai redusă posibil. În cazul în care concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de Neophyr şi/sau FiO2 trebuie redusă, după ce se exclude orice defecţiune posibilă a sistemului de administrare. Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru Neophyr (NO± 2 ppm din doza prescrisă), NO2 (maxim 1 ppm) şi FiO2 (± 0,05: fracția de oxigen inhalat nu trebuie să varieze cu mai mult de 5%). Dacă apare o modificare neaşteptată a concentraţiei de Neophyr, consultați instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare. Presiunea gazului în butelia cu Neophyr trebuie monitorizată pentru a permite înlocuirea buteliei fără întreruperi sau modificări ale tratamentului. De asemenea, trebuie să existe butelii cu gaz de rezervă pentru a asigura înlocuirea la momentul adecvat. Este necesară existența unui sistem de rezervă pentru dispozitivul de administrare, fie ca dispozitiv extern, fie ca funcție integrată. Trebuie să fie respectate instrucțiunile de utilizare a dispozitivului. Tratamentul cu Neophyr trebuie să fie disponibil pentru ventilaţie mecanică şi manuală, în timpul transportului pacientului şi în timpul resuscitării. Medicul trebuie să aibă un sistem de rezervă pentru administrarea monoxidului de azot.

Monitorizarea formării de dioxid de azot

Dioxidul de azot (NO2) se formează rapid în amestecuri gazoase care conţin monoxid de azot şi O2. Monoxidul de azot, în reacţie cu oxigenul, va produce dioxid de azot (NO2) în cantităţi variabile, în funcţie de concentraţiile de NO şi de O2. NO2 este un gaz toxic care poate provoca o reacţie inflamatorie la nivelul tractului respirator; din acest motiv, producţia acestuia trebuie monitorizată cu atenţie.

Imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient, trebuie să se aplice procedurile corespunzătoare de curăţare a sistemului de NO2.

Concentraţia de NO2 trebuie menţinută la un nivel cât mai scăzut posibil, sub < 0,5 ppm. Dacă NO2 este > 0,5 ppm, sistemul de administrare trebuie evaluat conform instrucțiunilor de utilizare a dispozitivului.

Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHB)

După inhalare, compuşii finali ai monoxidului de azot care ajung în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobină şi nitrat. Nitratul se elimină în principal prin sistemul urinar, iar methemoglobina este redusă prin methemoglobin-reductază.

Nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a reductazei MetHb în comparaţie cu adulţii; de aceea, concentraţiile methemoglobinei în sânge trebuie monitorizate. Concentraţia MetHb trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr, utilizându-se un analizor care poate distinge în mod fiabil hemoglobina fetală de MetHb. Dacă nivelul MetHB > 2,5%, doza de Neophyr trebuie redusă şi se va evalua necesitatea administrării unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Deşi este neobişnuită creşterea semnificativă a concentraţiei de MetHb dacă primul nivel este scăzut, pe parcursul primei determinări, se recomandă repetarea ulterioară a măsurătorilor MetHb la fiecare 12-24 ore.

La adulţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Neophyr. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată a oxigenului, doza de Neophyr trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen.

Limite de expunere pentru personalul din spital

Limitele superioare de expunere (expunerea medie) la monoxid de azot pentru personalul din spital sunt definite de legislaţia muncii Monitorizarea continuă a concentraţiilor atmosferice de NO2 este obligatorie, potrivit reglementărilor de siguranță naționale.

Instruire cu privire la administrare

Personalul din spital trebuie să fie instruit în conformitate cu instrucțiunile de utilizare a dispozitivului de administrare.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza datelor disponibile, nu se poate exclude o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente folosite în tratamentul insuficienţei respiratorii hipoxice. Oxigen: În prezenţa oxigenului, monoxidul de azot se oxidează rapid formând derivaţi care sunt toxici pentru epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară. Dioxidul de azot (NO2) este principalul compus format şi poate determina inflamarea şi leziuni ale căilor respiratorii. Există, de asemenea, date la animale care sugerează o susceptibilitate crescută la infecţii ale căilor respiratorii în urma expunerii la concentraţii scăzute de NO2. În timpul tratamentului cu monoxid de azot, concentraţia de NO2 trebuie să fie < 0,5 ppm în intervalul de dozare a monoxidului de azot < 20 ppm. Dacă, în orice moment, concentraţia de NO2 depăşeşte

1 ppm, doza de monoxid de azot trebuie redusă imediat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind monitorizarea

NO2. Donatori de NO: Compuşii donatori ai monoxidului de azot, incluzând nitroprusiatul de sodiu şi nitroglicerina, pot avea un efect cumulativ cu Neophyr în ceea ce priveşte riscul de apariţie a methemoglobinemiei. Inductori de methemoglobină: Există un risc mai crescut de apariţie a methemoglobinemiei dacă medicamentele care cresc concentraţiile de methemoglobină se administrează împreună cu monoxidul de azot (de exemplu alchil nitraţii, sulfonamide şi prilocaină). Ca urmare, medicamentele care cresc concentraţia de methemoglobină trebuie utilizate cu prudenţă în timpul tratamentului cu monoxid de azot inhalat. Prilocaina, administrată pe cale orală, parenterală sau topică, poate determina methemoglobinemie. Trebuie acţionat cu prudenţă atunci când se administrează Neophyr în acelaşi timp cu medicamente ce conţin prilocaină. S-au raportat efecte sinergice la administrarea de vasoconstrictoare (almitrină, fenilefrină), prostaciclină şi inhibitori ai fosfodiesterazei, fără creştera incidenţei reacţiilor adverse. Monoxidul de azot inhalat a fost utilizat concomitent cu tolazolină, dopamină, dobutamină, steroizi, surfactanţi şi ventilaţie mecanică de înaltă frecvenţă, fără a se fi observat interacţiuni între medicamente. Studiile experimentale sugerează că monoxidul de azot şi de asemenea dioxidul de azot pot reacţiona chimic cu surfactantul şi proteinele acestuia, fără consecinţe clinice dovedite. Combinaţia utilizată cu alte vasodilatatoare (de exemplu sildenafil) nu a fost studiată pe scară largă. Datele disponibile sugerează efecte cumulative asupra circulaţiei centrale, presiunii arteriale pulmonare şi performanţelor ventriculului drept. Asocierea monoxidului de azot administrat inhalator cu alte vasodilatatoare care acţionează prin intermediul sistemelor cGMP sau cAMP trebuie efectuată cu prudenţă. Deşi nu s-au efectuat studii controlate, nu s-au observat interacţiuni cu alimentele în studiile clinice la pacienţii cu administrare prelungită în ambulator.

Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii. Sarcina Nu se cunoaşte efectul administrării Neophyr la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Neophyr nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar, de exemplu în situaţii de susţinere vitală. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă Neophyr se excretă în laptele uman. Excreţia Neophyr în lapte nu a fost studiată la animale. La om, expunerea la monoxidul de azot în timpul alăptării trebuie evitată.