RCP · MYSIMBA 8 mg/90 mg

Doze

După iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută pe o perioadă de 4 săptămâni, după cum urmează:

• Săptămâna 1: un comprimat dimineaţa

• Săptămâna 2: un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara

• Săptămâna 3: două comprimate dimineaţa şi un comprimat seara

• Săptămâna 4 şi ulterior: două comprimate dimineaţa şi două comprimate seara Doza de Mysimba zilnică maximă recomandată este de două comprimate luate de câte două ori pe zi, doza totală fiind de 32 mg de clorhidrat de naltrexonă şi 360 mg de clorhidrat de bupropionă. Necesitatea continuării tratamentului trebuie evaluată după 16 săptămâni (vezi pct. 4.1) şi apoi reevaluată anual. Nu au fost pe deplin determinate riscurile cardiovasculare atunci când Mysimba este administrat pentru o perioadă mai mare de un an. Tratamentul cu Mysimba trebuie întrerupt după un an dacă pacienții nu au reușit să mențină o pierdere de cel puțin 5% din greutatea corporală inițială (vezi pct. 4.1). Evaluarea anuală trebuie efectuată de profesionistul din domeniul sănătății, în cadrul unor discuții cu pacientul, atunci când se ia în considerare continuarea tratamentului, pentru a se asigura faptul că nu există nicio modificare adversă a riscului cardiovascular (vezi pct. 4.4) și că este menținută pierderea în greutate, așa cum este definită în această secțiune.

Doză omisă

Dacă este omisă o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci să ia următoarea doză prescrisă, la ora obişnuită.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)

Combinația naltrexonă/bupropionă trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani şi nu este recomandată la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă este de două comprimate (un comprimat dimineața și un comprimat seara) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă se recomandă iniţierea tratamentului cu un comprimat dimineaţa în prima săptămână de tratament şi apoi creşterea dozei la un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara începând cu săptămâna 2. Scăderea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. La persoanele care prezintă un risc crescut de insuficienţă renală, în special la diabetici şi la vârstnici, rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu naltrexonă/bupropionă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Combinația naltrexonă/bupropionă nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, doza zilnică maximă recomandată pentru naltrexonă/bupropionă este de două comprimate (un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară se recomandă iniţierea tratamentului cu un comprimat dimineaţa în prima săptămână de tratament şi apoi creşterea dozei la un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara începând cu săptămâna 2. Gradul de insuficienţă hepatică trebuie evaluat folosind scorul Child-Pugh.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea asocierii naltrexonă/bupropionă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Prin urmare, combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate de apă. Comprimatele trebuie luate, de preferinţă, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie tăiate, mestecate sau sfărâmate.

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) Întrucât inhibitorii de monaminooxidază A şi B amplifică, de asemenea, căile catecolaminergice printr-un mecanism diferit de bupropionă, combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie să fie utilizată împreună cu IMAO (vezi pct. 4.3). Opioide Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii care prezintă o dependenţă curentă de opioide, inclusiv medicamente care conțin opioide, la pacienții tratați cu agonişti de opioide utilizați în dependența de opioide (de exemplu, metadonă, buprenorfină) sau pacienţi cu sindrom acut de sevraj legat de opioide (vezi pct. 4.3 și 4.4). Datorită efectului antagonist al naltrexonei pe receptorii pentru opioide, pacienţii care utilizează combinația naltrexonă/bupropionă ar putea să nu beneficieze pe deplin de tratamentul cu medicamente cu conţinut de opioide, cum sunt remedii pentru tuse şi răceală, preparate antidiareice şi analgezice opioide. Medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP) Bupropiona este metabolizată la metabolitul său activ principal, hidroxibupropionă, în principal, de către citocromul P450 CYP2B6; astfel, există potenţial de interacţiune în cazul administrării împreună cu medicamente care induc sau inhibă CYP2B6. Deşi nu este metabolizată prin intermediul izoenzimei CYP2D6, bupropiona şi metabolitul său principal, hidroxibupropiona, inhibă calea CYP2D6 şi există potential de afectare a medicamentelor metabolizate de către CYP2D6. Substraturile CYP2D6 În cadrul unui studiu clinic, combinația naltrexonă/bupropionă (32 mg clorhidrat de naltrexonă/360 mg clorhidrat de bupropionă zilnic) a fost administrată concomitent cu o doză de 50 mg de metoprolol (un substrat al CYP2D6). Combinația naltrexonă/bupropionă a crescut ASC şi Cmax pentru metoprolol de aproximativ 4, respectiv 2 ori, comparativ cu metoprololul în monoterapie. Interacţiuni medicamentoase similare, care au condus la o expunere farmacocinetică crescută a substraturilor CYP2D6, au fost observate şi în cazul bupropionei administrate, în monoterapie, concomitent cu desipramină şi venlafaxină. Administrarea concomitentă a bupropionei cu medicamente care sunt metabolizate de către izoenzima CYP2D6, incluzând anumite antidepresive (ISRS şi multe antidepresive triciclice, de exemplu, desipramina, imipramina, paroxetina), antipsihotice (de exemplu, haloperidolul, risperidona şi tioridazina), beta-blocanţi (de exemplu, metoprololul) şi antiaritmice de tipul 1C (de exemplu, propafenona şi flecainida) trebuie abordată cu precauţie şi trebuie iniţiată folosind o doză a medicamentului administrat concomitent aflată la limita de jos a intervalului de dozare. Cu toate că citalopramul nu este metabolizat în principal de către CYP2D6, în cadrul unui studiu, bupropiona a crescut valorile Cmax şi ASC pentru citalopram cu 30%, respectiv 40%. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, când naltrexona/bupropiona a fost administrată concomitent cu un medicament serotoninergic, precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN) și opioide (de ex. tramadol, metadonă) (vezi pct. 4.4 și 4.8). Medicamentele care au nevoie de activare metabolică prin CYP2D6 pentru a fi eficiente (de exemplu, tamoxifenul) pot avea o eficacitate redusă atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori de CYP2D6, cum este bupropiona. Atunci când combinația naltrexonă/bupropionă este adăugată la regimul de tratament al unui pacient căruia i se administrează deja un medicament metabolizat de către CYP2D6, trebuie avută în vedere necesitatea de scădere a dozei medicamentului iniţial, în special în cazul acelor medicamente administrate concomitent care au un indice terapeutic îngust. Când este fezabil, trebuie luată în considerare opţiunea monitorizării terapeutice a medicamentului pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, cum sunt antidepresivele triciclice. Inductorii, inhibitorii şi substraturile CYP2B6 Bupropiona este metabolizată la metabolitul său activ principal, hidroxibupropiona, în principal, de către izoenzima CYP2B6. Există un potenţial de interacţiune medicamentoasă între combinația naltrexonă/bupropionă şi medicamentele care induc izoenzima CYP2B6 sau reprezintă substraturi ale acesteia. Întrucât bupropiona este metabolizată în mod extensiv, se recomandă precauţie în cazul în care combinația naltrexonă/bupropionă este administrată concomitent cu medicamente despre care se ştie că au un efect inductor asupra CYP2B6 (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, ritonavir, efavirenz) întrucât acestea pot afecta eficacitatea clinică a asocierii naltrexonă/bupropionă. În cadrul unei serii de studii efectuate pe voluntari sănătoşi, ritonavir (100 mg de două ori pe zi sau 600 mg de două ori pe zi) sau ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg de două ori pe zi au scăzut expunerea pentru bupropionă şi metaboliţii săi principali într-un mod dependent de doză, cu 20 până la 80%. În mod similar, efavirenz 600 mg administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni, a scăzut expunerea pentru bupropionă cu aproximativ 55% la voluntarii sănătoşi. Administrarea concomitentă de medicamente care pot inhiba metabolizarea bupropionei prin intermediul izoenzimei CYP2B6 (de exemplu, substraturi ale CYP2B6: ciclofosfamidă, ifosfamidă şi inhibitori ai CYP2B6: orfenadrină, ticlopidină, clopidogrel) poate genera valori plasmatice crescute ale bupropionei şi valori mai scăzute ale metabolitului activ, hidroxibupropionă. Consecinţele clinice ale inhibării metabolizării bupropionei prin intermediul enzimei CYP2B6 şi modificările consecutive ale raportului bupropionă-hidroxibupropionă nu sunt cunoscute în prezent, însă pot duce la o scădere a eficacităţii asocierii naltrexonă/bupropionă. Substraturile OCT2 Bupropiona şi metaboliţii săi inhibă în mod competitiv OCT2 în membrana bazolaterală a tubulilor renali responsabili cu secreţia creatininei, într-un mod similar cu cimetidina, de asemenea un substrat al OCT2. Prin urmare, creşterile uşoare ale creatininei care sunt observate după tratamentul pe termen lung cu naltrexonă/ bupropionă sunt determinate, probabil, de inhibarea OCT2 şi nu indică schimbări în ceea ce priveşte clearance-ul creatininei. Utilizarea combinaţiei naltrexonă/bupropionă cu alte substraturi ale OCT2 (de exemplu, metformin) în cadrul studiilor clinice nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei sau alte măsuri de precauţie. Alte interacţiuni Deşi datele clinice nu indică prezenţa unei interacţiuni farmacocinetice între bupropionă şi alcool etilic, au fost raportate cazuri rare de evenimente neuropsihiatrice sau de toleranţă redusă la alcool etilic la pacienţii care consumă alcool etilic în cursul tratamentului cu bupropionă. Nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între naltrexonă şi alcool etilic. Consumul de alcool etilic în cursul tratamentului cu naltrexonă/bupropionă trebuie redus la minimum sau evitat. Prescrierea asocierii naltrexonă/bupropionă trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii care prezintă factori predispozanţi ce pot creşte riscul de crize convulsive, incluzând: • întrucât tratamentul cu naltrexonă/bupropionă poate conduce la scăderea glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat, doza de insulină şi/sau medicamente antidiabetice orale trebuie evaluată pentru a minimiza riscul de hipoglicemie, care poate predispune pacienţii la crize convulsive • administrarea concomitentă de medicamente care pot scădea pragul de apariţie a crizelor convulsive, incluzând antipsihotice, antidepresive, antimalarice, tramadol, teofilină, steroizi cu administrare sistemică, chinolone şi antihistamine cu efect sedativ Combinația naltrexonă/bupropionă este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază, bupropionă sau naltrexonă, pacienţii aflaţi în perioadă acută de sevraj cauzat de alcool etilic, opioide sau benzodiazepine, pacienţi care sunt în prezent dependenţi de opioide (vezi pct. 4.3). Administrarea asocierii naltrexonă/bupropionă trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu levodopa sau amantadina. Date clinice limitate sugerează o incidenţă mai crescută a reacţiilor adverse (de exemplu, greaţă, vărsături şi reacţii adverse de tip neuropsihiatric – vezi pct. 4.8) la pacienţii cărora li se administrează bupropionă concomitent cu levodopa sau cu amantadină. Administrarea asocierii naltrexonă/bupropionă împreună cu inhibitori sau inductori de UGT 1A2 şi 2B7 trebuie să se facă cu precauţie, acestea putând afecta expunerea la naltrexonă. Administrarea de naltrexonă/bupropionă concomitent cu digoxină poate scădea concentrațiile plasmatice de digoxină. Se vor monitoriza concentrațiile plasmatice de digoxină la pacienții tratați concomitent cu naltrexonă/bupropionă și digoxină. Medicii trebuie să cunoască posibilitatea creșterii concentrațiilor de digoxină la întreruperea naltrexonei/bupropionei și faptul că pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere al unei posibile toxicități a digoxinei. Nu a fost studiată administrarea concomitentă a asocierii naltrexonă/bupropionă cu blocanți alfa- adrenergici sau clonidină. Întrucât bupropiona este metabolizată în mod extensiv, se recomandă precauţie în cazul în care combinația naltrexonă/bupropionă este administrată concomitent cu medicamente despre care se ştie că inhibă metabolismul (de exemplu, valproat) întrucât acestea îi pot afecta eficacitatea clinică şi siguranţa. Combinația naltrexonă/bupropionă se ia, de preferinţă, cu alimente şi se cunoaşte faptul că, atât pentru naltrexonă, cât şi pentru bupropionă, concentraţiile plasmatice sunt crescute de prezenţa alimentelor; datele de siguranţă şi eficacitate provenite din studiile clinice se bazează pe administrarea împreună cu alimente.

Sarcina Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea asocierii naltrexonă/bupropionă la femeile gravide. Combinația nu a fost testată în cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile cu naltrexonă la animale nu au indicat existența unei toxicități asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3); studiile cu bupropionă la animale nu indică dovezi clare de afectare a funcţiei reproductive. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii sau la femei care încearcă să rămână gravide. Alăptarea Naltrexona, bupropiona şi metaboliţii acestora se excretă în laptele matern. Întrucât informaţiile privind expunerea sistemică la naltrexonă şi bupropionă la sugari/nou-născuţi hrăniţi la sân sunt limitate, nu poate fi exclusă prezenţa unui risc pentru nou-născuţi/sugari. Combinația naltrexonă/bupropionă nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date referitoare la fertilitate pentru utilizarea asocierii naltrexonei şi bupropionei. Pentru bupropionă nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, în cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Naltrexona administrată oral la şobolan a cauzat o creştere semnificativă a pseudo-gestaţiei şi o scădere a ratelor gestaţiei, la o doză de aproximativ 30 de ori mai mare decât doza de naltrexonă furnizată de combinația naltrexonă/bupropionă. Relevanţa acestor observaţii pentru fertilitatea la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).