RCP · MODIGRAF 1 mg

Prescrierea medicamentului sau inițierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experiență în tratamentul imunosupresor și în controlul terapeutic al pacienților cu transplant. Modigraf este o formă farmaceutică granulară de tacrolimus cu administrare de două ori pe zi. Tratamentul cu Modigraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat și echipat corespunzător.

Doze

Dozele inițiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Modigraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada inițială postoperatorie. Doza poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Modigraf trebuie să se realizeze în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentrației sanguine (vezi mai jos ”Monitorizarea medicației terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Este recomandată monitorizarea atentă și frecventă a concentrației minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Modigraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate la substanța activă în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance mic, după ajustarea dozelor de Modigraf pot trece câteva zile până la atingerea stării de echilibru (vezi mai jos „Monitorizarea medicației terapeutice” și pct. 5.2).

Întrucât nu poate fi exclusă existența de diferențe semnificative clinic între biodisponibilităţile dintre cele două forme de prezentare, tratamentul cu Modigraf nu trebuie înlocuit cu cel cu capsulele cu eliberare prelungită (Advagraf). În general, trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranță. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creșterea incidenței de apariție a unor reacții nedorite, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferențelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicației terapeutice și ajustarea dozelor administrate pentru menținerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Adulți

Terapia orală cu Modigraf trebuie inițiată cu doza recomandată de 0,20-0,30 mg/kg și zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.

Copii și adolescenți

Doza inițială recomandată este de 0,30 mg/kg și zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Adulți

Terapia orală cu Modigraf trebuie inițiată cu doza recomandată de 0,10-0,20 mg/kg și zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenția chirurgicală.

Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă) sub formă de perfuzie continuă pe durata a 24 de ore.

Copii și adolescenți

Doza inițială recomandată este de 0,3 mg/kg și zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunța la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă terapia bazată pe cele două forme de tacrolimus. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul de cord

Adulți

Modigraf poate fi administrat în asociere cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permițând întârzierea inițierii tratamentului cu tacrolimus) sau, la pacienții stabili clinic, fără inducere de anticorpi.

La pacienții la care s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea tratamentului oral cu Modigraf cu o doză de 0,075 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenția chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniția terapie intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore.

A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore posttransplant. Această strategie este rezervată pacienților fără disfuncții de organ (de exemplu disfuncție renală). În acest caz, doza inițială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil și corticosteroizi sau cu sirolimus și corticosteroizi.

Copii și adolescenți

Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii și adolescenți cu transplant de cord.

La pacienții la care nu s-a administrat tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03-0,05 mg/kg și zi (cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă), în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obținerea unui nivel al concentrației plasmatice de tacrolimus de 15-25 nanograme/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase și va fi de 0,30 mg/kg și zi.

După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul inițierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză de 0,10-0,30 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu dimineața și seara).

Ajustarea dozelor în perioada post-transplant, la pacienții adulți, adolescenți și copii Dozele de tacrolimus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Ameliorarea afecțiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Modigraf la Prograf

La subiecții sănătoși, expunerea sistemică la tacrolimus (ASC) pentru Modigraf a fost cu aproximativ 18% mai mare decât pentru Prograf capsule, în cazul administrării unei singure doze. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la siguranța utilizării de Modigraf granule după o trecere temporară a tratamentului de la Prograf sau Advagraf, la pacienții aflați în stare clinică critică.

La pacienții cu transplant, stabili clinic, aflați în tratament cu Modigraf granule, la care se impune trecerea la tratamentul cu Prograf capsule, conversia trebuie făcută pe baza dozei zilnice, în raport de 1:1 (mg/mg).

Dacă nu se pot folosi aceleași doze, doza totală zilnică de Prograf trebuie să fie cât se poate de apropiată, cu administrarea dozei mai crescute dimineața și a celei mai scăzute seara.

În mod similar, pentru trecerea pacienților de la tratamentul cu Prograf capsule la Modigraf granule, este preferabil ca doza zilnică totală de Modigraf să fie egală cu doza zilnică totală de Prograf. Dacă nu se poate face conversia utilizând cantități egale, se va calcula doza totală zilnică de Modigraf la valori cât mai apropiate, folosind plicurile de 0,2 mg și 1 mg.

Doza zilnică totală de Modigraf granule se va administra în două prize egale. Dacă nu este posibil ca aceste două prize să fie egale, se va administra doza mai mare dimineața și doza mai mică seara. Plicurile de Modigraf nu trebuie să fie utilizate parțial.

De exemplu: doza zilnică totală de Prograf administrată este de 1 mg dimineața și 0,5 mg seara. În acest caz se recomandă o doză zilnică totală de Modigraf de 1,4 mg, administrată 0,8 mg dimineața și 0,6 mg seara.

Valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată imediat înaintea conversiei și monitorizată timp de o săptămână după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei așa încât să fie menținută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienților de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauție (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus. Tratamentul cu tacrolimus trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienții cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost inițiat la 12 - 24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată și după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influențat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creșterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia și administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariția reacțiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Modigraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal și hepatic-pacienți adulți, adolescenți și copii Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Modigraf administrat de două ori pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată pentru imunosupresie primară.

Tratamentul rejetului de alogrefă după terapia pentru transplant cardiacpacienți adulți, adolescenți și copii

La pacienții adulți la care s-a făcut conversia la Modigraf, trebuie administrată o doză inițială de 0,15 mg/kg și zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineața și seara).

La pacienții copii convertiți la tacrolimus, trebuie administrată o doză inițială de 0,20–0,30 mg/kg și zi, de două ori pe zi (de exemplu, dimineața și seara).

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen Dozele recomandate pentru transplantul de plămâni, pancreas sau intestine sunt bazate pe date clinice limitate din studii prospective cu Prograf. Prograf a fost utilizat la pacienții cu transplant de plămân cu o doză inițială de 0,10-0,15 mg/kg și zi, la pacienții cu transplant pancreatic doza inițială a fost de 0,2 mg/kg și zi, iar la pacienții cu transplant de intestin doza inițială a fost de 0,3 mg/kg și zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze, în primul rând, în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale, însoțită de monitorizarea concentrațiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentrația de tacrolimus în sângele total. Comparațiile între concentrațiile plasmatice publicate în literatură și valorile individuale din practica clinică trebuie evaluate cu precauție și în condițiile unei cunoașteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentrațiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relația dintre concentrațiile sanguine minime de tacrolimus (C ) și expunerea sistemică (ASC ) este 12 0-12 similară între cele 2 forme farmaceutice, Modigraf granule și Prograf capsule.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentrația sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Modigraf, concentrația sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 12 ore de la administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice minime în primele 2 săptămâni posttransplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. Concentrația plasmatică minimă de tacrolimus trebuie monitorizată cel puțin de două ori pe săptămână în timpul perioadei posttransplant precoce și apoi periodic în timpul perioadei de întreținere. De asemenea, concentrațiile plasmatice minime de tacrolimus trebuie atent monitorizate în cazul apariției semnelor de toxicitate sau de rejet acut, în urma conversiei de la Modigraf granule la Prograf capsule, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanțe care pot influența concentrația de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5).

Frecvența determinărilor plasmatice depinde de necesitățile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Modigraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru (vezi pct. 5.2).

Datele obținute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienților poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentrației plasmatice minime de tacrolimus este menținută sub 20 nanograme/ml. Pentru interpretarea valorilor concentrației plasmatice de tacrolimus trebuie ținut cont de starea clinică a pacientului. În practica clinică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentrațiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menținute, în general, în intervalul cuprins între 5 și 20 nanograme/ml, la pacienții cu transplant hepatic, și în intervalul cuprins între 10 și 20 nanograme/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreținere, concentrațiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 și 15 nanograme/ml.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menținerea unor valori ale concentrației sanguine minime în intervalul țintă recomandat.

Pacienți cu insuficiență renală

Întrucât farmacocinetica tacrolimusului nu este influențată de funcția renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei,a clearance-ului la creatinină și monitorizarea diurezei).

Diferențe etnice

În comparație cu caucazienii, pacienții de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienții bărbați sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentrațiilor sanguine minime similare.

Pacienții vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienții vârstnici.

Copii și adolescenți

În general copiii și adolescenții necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparație cu cele destinate adulților pentru a atinge aceleași concentrații plasmatice.

Mod de administrare

Terapia cu tacrolimus este în general inițiată pe cale orală. Dacă este necesar, inițierea tratamentului cu tacrolimus se poate face prin administrarea de Modigraf sub formă de granule dizolvate în apă, administrate prin sondă nazo-gastrică.

Se recomandă ca doza zilnică orală de Modigraf să se administreze de două ori pe zi (de exemplu dimineața și seara).

În general, Modigraf granule trebuie administrate în condiții de repaus alimentar sau cu cel puțin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbții maxime (vezi pct. 5.2).

Doza necesară se calculează în funcție de greutatea corporală a pacientului, utilizând numărul minim de pliculețe necesare. Suspensia se prepară într-o cană și trebuie utilizate câte 2 ml de apă (la temperatura camerei) pentru fiecare 1 mg tacrolimus (până la maximum 50 ml, în funcție de greutatea corporală). Nu trebuie utilizate materiale care conțin policlorură de vinil (PVC) (vezi pct. 6.2). Granulele se toarnă peste apă si se amestecă. Nu se recomandă utilizarea lichidelor sau altor ustensile pentru golirea plicurilor. Suspensia poate fi administrată utilizând o seringă sau înghițită direct de către pacient. Apoi cana este clătită cu aceeași cantitate de apă, și administrată pacientului. Suspensia trebuie administrată imediat după preparare.

Sarcina și alăptarea Dacă vi se administrează Modigraf în perioada sarcinii, acesta poate ajunge la făt prin traversarea placentei. Ar putea influența sănătatea fătului sau ar putea afecta negativ evoluția sarcinii. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Un studiu a evaluat sarcina în evoluție la femei aflate în tratament cu tacrolimus și la femei aflate în tratament cu alte imunosupresoare. Deși în acest studiu dovezile nu au fost suficiente pentru a emite concluzii, au fost observate rate mai mari de avort spontan la paciente cu transplant hepatic și renal aflate în tratament cu tacrolimus, precum și rate mai mari de tensiune arterială crescută persistentă, asociată cu pierdere de proteine în urină, care apare în sarcină sau imediat după naștere (o afecțiune numită preeclampsie) la pacientele cu transplant renal. Nu a fost observat un risc crescut de defecte majore la naștere la utilizarea Modigraf. Modigraf trece în laptele matern. De aceea nu trebuie să alăptați în timpul tratamentului cu Modigraf.