RCP · MIDAZOLAM SUN 2 mg/ml

Midazolamul trebuie administrat numai de către medici cu experiență, într-un spațiu echipat complet cu aparatură pentru monitorizarea și susținerea funcțiilor respiratorie și cardiovasculară, și de către persoane

1 special instruite în recunoașterea și abordarea terapeutică a evenimentelor adverse așteptate, inclusiv în resuscitare cardiorespiratorie.

Dozele standard

Midazolam este o substanță activă cu efect sedativ puternic, ce necesită ajustarea treptată a dozei și administrare lentă. Ajustarea treptată a dozei este recomandată pentru obținerea în siguranță a gradului dorit de sedare, în concordanță cu necesitățile clinice, starea fizică, vârsta și medicația concomitentă. În cazul adulților cu vârsta peste 60 ani și al pacienților debilitați sau cu afecțiuni cronice, doza va fi stabilită cu atenție, luându-se în considerare factorii de risc pentru fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Informații suplimentare sunt prezentate în textul consecutiv tabelului.

Indicație Adulți Sedare în unități i.v. de terapie Doză de încărcare: 0,03 - 0,3 mg/kg, doza fiind intensivă crescută în trepte a câte 1 - 2,5 mg Doză de întreținere: 0,03 - 0,2 mg/kg și oră

Sedare în unități de terapie intensivă

Gradul dorit de sedare este obținut prin ajustarea gradată a dozei de midazolam, în trepte, urmată de perfuzarea continuă, în concordanță cu necesitățile clinice, starea fizică, vârsta și medicația concomitentă (vezi pct. 4.5).

Adulți Doza i.v. de încărcare: 0,03 până la 0,3 mg/kg trebuie administrată lent; doza trebuie crescută în trepte. Fiecare doză crescută în trepte a câte 1 la 2,5 mg trebuie injectată în interval de 20 până la 30 secunde, cu pauză de 2 minute între administrările succesive. În cazul pacienților cu hipovolemie, vasoconstricție sau hipotermie, doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Când midazolamul este administrat concomitent cu analgezice puternice, mai întâi vor fi administrate analgezicele, astfel încât efectele sedative ale midazolamului să se poată instala treptat, în condiții de siguranță, în plus față de posibilele efecte sedative ale analgezicului. Doza i.v. de întreținere: dozele pot varia de la 0,03 la 0,2 mg/kg și oră. În cazul pacienților cu hipovolemie, vasoconstricție sau hipotermie, doza de întreținere trebuie redusă. Gradul de sedare trebuie evaluat periodic. În cazul sedării pe termen lung se poate dezvolta toleranță, și poate fi necesară creșterea dozei. Midazolam SUN 2 mg/ml trebuie utilizat dacă sunt necesare doze mai mari.

Atunci când se inițiază administrarea perfuzabilă a midazolamului la pacienții compromiși hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie ajustată treptat, cu doze mici, și trebuie monitorizată instabilitatea hemodinamică a pacientului, de exemplu, hipotensiunea arterială. Acești pacienți sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele de deprimare respiratorie ale midazolamului, și necesită o monitorizare atentă a frecvenței respiratorii și a saturației de oxigen.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), midazolam poate fi însoțit de sedare mai pronunțată și prelungită, posibil incluzând depresie respiratorie și cardiovasculară relevantă clinic. Prin urmare, midazolam trebuie administrat cu atenție la acest grup de pacienți și titrat pentru efectul dorit (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei

2 < 10 ml/minut), parametrii farmacocinetici ai midazolamului după administrarea i.v. a unei doze unice sunt similari cu cei raportați la voluntari sănătoși. Totuși, în cazul administrării perfuzabile prelungite la pacienții din unitățile de terapie intensivă (UTI), durata medie a efectului sedativ la grupa de pacienți cu blocaj renal a fost considerabil crescută, cel mai probabil pe seama acumulării de 1’-hidroximidazolam glucuronoconjugat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficiență hepatică Insuficiența hepatică reduce clearance-ul midazolamului administrat i.v., cu o creștere ulterioară a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Prin urmare, efectele clinice la pacienții cu insuficiență hepatică pot fi mai puternice și prelungite. Doza necesară de midazolam poate fi redusă și trebuie instituită monitorizarea corespunzătoare a semnelor vitale (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Midazolamul nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți, din cauza cantității totale de midazolam conținută în seringile preumplute.

Mod de administrare

Midazolam SUN este pentru administrare intravenoasă. Soluția trebuie examinată vizual înainte de administrare. Trebuie utilizate numai soluții fără particule vizibile. O seringă preumplută trebuie utilizată pentru un singur pacient.

Atunci când Midazolam SUN este utilizat pentru menținerea anesteziei, este recomandată în fiecare caz utilizarea echipamentelor precum pompele injectomat sau pompele de perfuzie volumetrice, pentru controlul vitezelor de perfuzare.

Înainte de utilizarea seringii preumplute într-o pompă injectomat, trebuie asigurată compatibilitatea acestora. În mod deosebit, pompa trebuie să fie prevăzută cu supapă antisifonare și cu alarmă de ocluzie.

Utilizatorii trebuie să fie familiarizați cu manualul de utilizare a pompei de perfuzie și cu modul corect de utilizare a sistemului de identificare a seringii.

Interacțiuni farmacocinetice Midazolam este metabolizat de CYP3A4. Inhibitorii și inductorii CYP3A4 au potențialul de creștere și, respectiv, scădere a concentrațiilor plasmatice și, în consecință, a efectelor midazolamului, astfel încât dozele se vor ajusta în mod corespunzător. Interacțiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mai pronunțate în cazul midazolamului cu administrare pe cale orală, comparativ cu midazolamul cu administrare i.v., pe baza existenței CYP3A4 la nivelul tractului gastro-intestinal superior. Acest lucru este determinat de faptul că, în cazul căii de administrare orale, sunt modificate atât clearance-ul sistemic, cât și disponibilitatea, în timp ce, în cazul căii de administrare parenterale, este modificat numai clearance-ul sistemic. După administrarea i.v. a unei doze unice de midazolam, consecințele asupra efectului clinic maxim datorat inhibării CYP3A4 vor fi minore, în timp ce durata efectului poate fi prelungită. Cu toate acestea, după administrarea prelungită a midazolamului, atât magnitudinea, cât și durata efectului vor fi crescute în prezența inhibării CYP3A4. Nu există studii disponibile cu privire la modularea CYP3A4 în farmacocinetica midazolamului după administrarea rectală sau intramusculară. Se așteaptă ca aceste interacțiuni să fie mai puțin pronunțate în cazul căii de administrare rectală, față de calea de administrare orală, pe seama neimplicării tractului gastro-intestinal, pe când, după administrarea i.m., efectele asupra modulării CYP3A4 nu ar trebui să difere substanțial față de cele observate în cazul administrării i.v. de midazolam. Când se administrează concomitent cu un inhibitor al CYP3A4, efectele clinice ale midazolamului pot fi mai puternice și mai durabile și poate fi necesară o doză mai mică. În mod deosebit, administrarea dozelor mari de midazolam sau administrarea perfuzabilă a acestuia pe termen lung la pacienții cărora le sunt administrați și inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu în regim de terapie intensivă, poate produce efecte hipnotice de durată, recuperare întârziată și deprimare respiratorie, astfel încât se impun ajustări ale dozei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice și a semnelor vitale în timpul utilizării midazolamului cu un inhibitor al CYP3A4. Interacțiunile dintre midazolam și medicamente care inhibă CYP3A4 sunt enumerate în Tabelul 2. Efectul midazolamului poate fi mai slab și de durată mai scurtă atunci când este administrat concomitent cu un inductor CYP3A și poate fi necesară o doză mai mare. Interacțiunile dintre midazolam și medicamente care induc CYP3A4 sunt enumerate în Tabelul 3. Trebuie luat în considerare faptul că procesul de inducere necesită câteva zile pentru a atinge efectul maxim și, de asemenea, câteva zile pentru a se disipa. Spre deosebire de tratamentul pe termen de câteva zile cu un inductor, în cazul tratamentului pe termen scurt sunt așteptate mai puține interacțiuni medicamentoase aparente cu midazolamul. Totuși, în cazul inductorilor puternici, nu poate fi exclus un grad relevant de inducere, chiar și după tratamentul pe termen scurt. Midazolamul nu este cunoscut a modifica parametrii farmacocinetici ai altor medicamente. Tabelul 2: Interacțiuni între midazolam și medicamente care inhibă CYP3A Medicamente Interacţiune cu midazolam administrat intravenos a Antifungice azoliceb Ketoconazol, voriconazol Ketoconazol şi voriconazol au crescut de 5 ori, respectiv de 3-4 ori, concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a crescut de aproximativ 3 ori. Dacă midazolamul este administrat pe cale parenterală concomitent cu aceşti inhibitori puternici al CYP3A, această administrare trebuie făcută în cadrul unei unități de terapie intensivă (UTI) sau în spații cu condiții similare, care asigură monitorizare clinică și abordare medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie avute în vedere administrarea de doze crescute în trepte și ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o doză unică de midazolam, pe cale i.v. Aceeași recomandare se poate aplica și în cazul altor antifungice azolice ca urmare a raportării unor efecte sedative crescute, deși mai rare, ale midazolamului administrat i.v. Fluconazol, itraconazol Fluconazolul și itraconazolul au produs, ambele, o creștere de 2-3 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2,4 ori pentru itraconazol, respectiv de 1,5 ori pentru fluconazol. Posaconazol Posaconazolul a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos de aproximativ 2 ori. Antibiotice macrolide Eritromicină Eritromicina a produs o creștere de aproximativ 1,6-2 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,5-1,8 ori. Claritromicină Claritromicina a produs o creștere de aproximativ 2,5 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului în asociere cu o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,5-2 ori. Telitromicină, roxitromicină Informații provenite din administrarea orală de midazolam Telitromicina a crescut nivelurile plasmatice ale midazolamului oral de 6 ori. Cu toate că nu sunt disponibile date cu privire la interacțiunea roxitromicinei cu midazolamul administrat i.v., efectul moderat al acesteia asupra timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare al midazolamului administrat oral sub formă de comprimate, care a crescut cu 30%, indică faptul că efectele roxitromicinei asupra midazolamului administrat intravenos ar putea fi minore. Anestezice administrate intravenos Propofol Propofolul intravenos a crescut ASC și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului intravenos de 1,6 ori. Inhibitori de protează c Saquinavir și alți inhibitori ai proteazei HIV (virusul imunodeficienței umane) Administrarea concomitentă de inhibitori ai proteazei poate cauza o creștere semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului. În timpul administrării concomitente de lopinavir potențat cu ritonavir, concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos au crescut de aproximativ 5,4 ori, în asociere cu o creștere similară a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Dacă midazolamul cu administrare parenterală este administrat concomitent cu inhibitori ai proteazei HIV, ajustarea tratamentului trebuie să se conformeze descrierii de la punctul anterior cu privire la antifungicele azolice, ketoconazol şi voriconazol. Inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C (VHC) Boceprevir și telaprevir reduc clearance-ul midazolamului. Acest efect a dus la o creștere de 3,4 ori a ASC midazolam după administrare i.v. şi prelungirea de 4 ori a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Blocante ale canalelor de calciu Diltiazem O doză unică de diltiazem administrată pacienților cu grefă de bypass a arterei coronare a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului intravenos cu aproximativ 25%, iar timpul de înjumătățire plasmatică terminal a fost prelungit cu 43%. Aceasta a fost mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de midazolam. Verapamil Informații provenite din administrarea orală de midazolam Verapamil a crescut concentrațiile plasmatice ale midazolamului oral de 3 ori. Timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului a crescut cu 41%. Alte medicamente/plante medicinale Atorvastatin Atorvastatin a determinat o creștere de aproximativ 1,4 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat i.v., comparativ cu grupul de control. Fentanil Fentanil intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: ASC și timpul de înjumătățire plasmatică a midazolam i.v a fost crescut de 1,5 ori în prezența fentanilului. Nefazodonă Informații provenite din administrarea orală de midazolam Nefazodona a produs o creștere de aproximativ 4,6 ori a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat pe cale orală cu o creştere a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1,6 ori. Inhibitori de tirozin kinază Informații provenite din administrarea orală de midazolam Inhibitorii tirozin kinazei s-au dovedit a fi inhibitori puternici ai CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) sau in vivo (idelalisib). După administrarea concomitentă de idelalisib, expunerea la midazolam administrat oral a crescut în medie de 5,4 ori. Antagoniști ai receptorilor NK1 Informații provenite din administrarea orală de midazolam Antagoniștii receptorilor NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) au crescut în mod dependent concentrațiile plasmatice ale midazolamului oral până la aproximativ 2,5-3,5 ori și au crescut timpul de înjumătățire plasmatică cu aproximativ 1,5-2 ori. Altele Informații provenite din administrarea orală de midazolam Pentru o serie de medicamente sau medicamente pe bază de plante, s-a observat o interacțiune slabă cu eliminarea midazolamului cu modificări concomitente ale expunerii acestuia (<de 2 ori modificarea ASC) (everolimus, ciclosporină, simeprevir, propiverină). Se așteaptă ca aceste interacțiuni slabe să fie atenuate în continuare după administrare i.v.. a Pentru unele interacțiuni, sunt furnizate informații suplimentare cu privire la utilizarea midazolam administrat oral. Interacțiunile cu inhibitorii CYP3A sunt mai pronunțate pentru administrare orală în comparație cu midazolam cu administrare i.v.. Midazolam SUN nu este indicat pentru administrare orală. b Dacă midazolam se administrează pe cale orală cu un antifungic azolic (în special ketoconazol, itraconazol sau voriconazol), expunerea acestuia va fi drastic mai mare comparativ cu administrarea intravenoasă. c Pe baza datelor pentru alți inhibitori ai CYP3A4, se așteaptă ca, concentrațiile plasmatice ale midazolamului să fie semnificativ mai mari atunci când midazolamul se administrează pe cale orală. Prin urmare, inhibitorii de protează nu trebuie administrați concomitent cu midazolam administrat oral. Tabelul 3: Interacțiuni între midazolam și medicamente care induc CYP3A Medicamente Interacţiune cu midazolam administrat intravenos a Rifampicin Rifampicina a produs o scădere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos de aproximativ 60%, după

7 zile de administrare de rifampicină 600 mg o dată pe zi. Timpul de

înjumătățire plasmatică prin eliminare al midazolamului a scăzut cu aproximativ 50-60%. Informații provenite din administrarea orală de midazolam Rifampicina a scăzut concentrațiile plasmatice ale midazolamului oral cu 96% la subiecții sănătoși, iar efectele sale psihomotorii s-au pierdut aproape în totalitate. Carbamazepină, fenitoină Informații provenite din administrarea orală de midazolam Administrarea de doze repetate de carbamazepină sau fenitoină a produs o scădere de până la 90% a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului administrat pe cale orală, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a scăzut cu aproximativ 60%. Mitotan, enzalutamidă Informații provenite din administrarea orală de midazolam Inducția foarte puternică a CYP3A4 observată după mitotan sau enzalutamidă a dus la o scădere profundă și de lungă durată a nivelurilor de midazolam la pacienții cu cancer. ASC pentru midazolam administrat oral a fost redus la 5% și respectiv 14% din valorile normale. Ticagrelor Ticagrelor este un inductor slab al CYP3A și are efecte mici asupra expunerilor la midazolam administrat intravenos (-12%) și 4- hidroximidazolam (-23%). Clobazam, efavirenz Informații provenite din administrarea orală de midazolam Clobazam și efavirenz sunt inductori slabi ai metabolismului midazolamului și reduc ASC ale compusului de bază cu aproximativ 30%. Rezultă o creștere de 4-5 ori a raportului dintre metabolitul activ (1'- hidroximidazolam) și compusul de bază, dar nu se cunoaște semnificația clinică a acestuia. Vemurafenib Informații provenite din administrarea orală de midazolam Vemurafenib modulează izoenzimele CYP și induce ușor CYP3A4: Administrarea repetată a dozei a condus la o scădere medie a expunerii orale la midazolam de 39% (până la 80% la indivizi). Plante medicinale şi alimente Sunătoarea Sunătoarea a produs o creștere de aproximativ 20-40% a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului în asociere cu scăderea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare cu aproximativ 15- 17%. În funcție de tipul specific de extract de sunătoare, efectul de inducere a CYP3A4 poate varia. Quercetin Informații provenite din administrarea orală de midazolam Quercetina (conținută și în ginkgo biloba) și panax ginseng au ambele efecte slabe inducătoare de enzime și reduc expunerea la midazolam după administrarea sa orală cu aproximativ 20-30%. a Pentru unele interacțiuni, sunt furnizate informații suplimentare care utilizează midazolam administrat oral. Interacțiunile cu inhibitorii CYP3A sunt mai pronunțate pentru administrare orală în comparație cu midazolam cu administrare i.v.. Midazolam SUN nu este indicat pentru administrare orală. Interacțiuni medicamentoase farmacodinamice Administrarea concomitentă a midazolamului cu alte medicamente sedative/hipnotice și deprimante ale SNC, inclusiv alcool, poate produce un grad crescut de sedare și deprimare cardio-respiratorie. Exemplele includ derivații opioidelor (fie că sunt utilizați ca analgezice, antitusive sau tratamente de substituție), antipsihoticele, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbituricele, propofolul, ketamina, etomidatul, antidepresivele sedative, antihistaminicele H1 de generație veche și medicamentele antihipertensive cu acțiune centrală. Alcoolul crește considerabil efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool trebuie complet evitat în cazul administrării de midazolam (vezi pct. 4.4). Midazolamul scade concentrația alveolară minimă (CAM) a anestezicelor inhalatorii.

Sarcina Există informații insuficiente cu privire la midazolam pentru a se determina siguranța acestuia în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidențiat efecte teratogene, dar fetotoxicitatea a fost observată la fel ca în cazul altor benzodiazepine. A fost sugerat un risc crescut de malformație congenitală asociată cu utilizarea benzodiazepinelor în primul trimestru de sarcină. La administrarea unor doze mari de midazolam în ultimul trimestru de sarcină, în timpul travaliului sau când este utilizat ca inductor al anesteziei pentru operația cezariană, au fost raportate efecte adverse asupra mamei sau fătului (risc de inhalare în cazul mamei, aritmii cardiace în cazul fătului, hipotonie, supt ineficient, hipotermie și deprimare respiratorie la nou-născut). În plus, există posibilitatea ca sugarii ale căror mame care au fost tratate pe termen lung cu benzodiazepine în ultimul trimestru de sarcină să dezvolte dependență fizică și să fie expuși unui risc de a manifesta simptome de sevraj în perioada postnatală. Prin urmare, midazolamul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar, și este de preferat evitarea utilizării acestuia pentru operația cezariană. În cazul administrării midazolamului pentru oricare intervenţie chirurgicală în sarcina aproape de termen, trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născut. Alăptarea Midazolam trece în laptele uman în cantități mici. Mamele care alăptează trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea timp de 24 ore după administrarea de midazolam.