RCP · MIDAZOLAM HYPERICUM 5 mg/ml

DOZE STANDARD

Midazolam este un sedativ puternic, care necesită creşterea treptată a dozei şi administrare lentă. Este recomandată cu insistență creşterea treptată a dozei administrate pentru a obţine în siguranţă nivelul de sedare dorit, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice şi la pacienţii copii şi adolescenţi, doza trebuie determinată cu atenţie şi trebuie luaţi în considerare factorii de risc prezenţi la fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Detalii suplimentare sunt prezentate în textul care urmează după tabel.

Indicaţie Adulţi <60 ani Adulţi ≥60 ani/debilitaţi Copii și adolescenți sau cu boli cronice

Doza totală: Doza totală: < 6 mg 3,5-7,5 mg i.v. la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani Doza iniţială: 0,025-0,05 mg/kg Doza totală: < 10 mg

rectal > 6 luni 0,3-0,5 mg/kg

i.m. 1-15 ani 0,05-0,15 mg/kg

repetate Creştere treptată, lentă, i.m. la nevoie 0,07-0,1 mg/kg i.m. i.m. 1-15 ani 0,025-0,05 mg/kg 0,08-0,2 mg/kg Inducţie a anesteziei i.v. i.v. 0,15-0,2 mg/kg 0,05-0,15 mg/kg (0,3-0,35 fără (0,15-0,3 fără premedicaţie) premedicaţie)

intermitent recomandate pentru de 0,03-0,1 mg/kg adulţi < 60 ani

2 sau perfuzie continuă a 0,03-0,1 mg/kg şi oră Sedare în UTI i.v. i.v. la nou-născuţi cu Doza de încărcare: 0,03-0,3 mg/kg cu trepte de vârstă gestaţională creştere de 1-2,5 mg < 32 săptămâni Doza de întreţinere: 0,03-0,2 mg/kg şi oră 0,03 mg/kg şi oră i.v. la nou-născuţi cu vârstă gestaţională > 32 săptămâni şi la copii cu vârsta sub 6 luni 0,06 mg/kg şi oră i.v. la pacienţi > 6 luni Doza de încărcare: 0,05-0,2 mg/kg Doza de întreţinere: 0,06-0,12 mg/kg şi oră

DOZE PENTRU SEDARE CU PĂSTRAREA STĂRII DE CONŞTIENŢĂ

Pentru sedarea conştientă înaintea intervenţiilor în scop diagnostic sau chirurgicale, midazolam este administrat i.v. Dozele trebuie individualizate şi crescute treptat şi nu trebuie administrate prin injectare unică în bolus sau rapidă. Instalarea sedării poate varia individual, în funcţie de statusul fizic al pacientului şi de detaliile de dozare (de exemplu viteza de administrare, doza administrată). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare, în funcţie de necesităţile individuale. Debutul efectului este la aproximativ 2 minute după injectare. Efectul maxim este obţinut după aproximativ 5-10 minute.

Adulţi

Administrarea i.v. a midazolam trebuie să fie lentă şi cu o rată de aproximativ 1 mg în 30 secunde. • La adulţii cu vârsta sub 60 ani, doza iniţială este de 2-2,5 mg midazolam, administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 1 mg pot fi administrate după cum este necesar. Doza totală medie a fost stabilită în intervalul 3,5-7,5 mg midazolam. O doză totală mai mare de 5 mg nu este, de obicei, necesară. • La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, doza iniţială trebuie redusă la 0,5-1 mg midazolam şi administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 0,5-1 mg pot fi administrate după cum este necesar. Deoarece la aceşti pacienţi efectul corespunzător concentraţiei maxime poate fi atins mai puţin rapid, dozele suplimentare de midazolam trebuie crescute foarte încet şi cu atenţie. O doză totală mai mare de 3,5 mg nu este, de obicei, necesară.

Copii și adolescenți

Administrarea i.v.: doza de midazolam trebuie crescută treptat şi lent până la obţinerea efectului clinic dorit. Doza iniţială de midazolam trebuie administrată într-un interval de 2-3 minute. Trebuie să se aştepte 2-5 minute pentru a evalua complet efectul sedativ, înainte de începerea procedurii sau repetarea dozei. Dacă este necesară sedarea suplimentară, se continuă administrarea de doze mici până se atinge nivelul de sedare potrivit. Sugarii şi copiii cu vârsta mai mică de 5 ani pot necesita doze substanţial mai mari (mg/kg) decât copiii mari şi adolescenţii.

3 • Pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni: pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni sunt în mod particular susceptibili la obstrucţia căilor respiratorii şi la hipoventilaţie. Din acest motiv, nu este recomandată utilizarea în sedarea cu păstrarea stării de conştienţă la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni. • Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani: doza iniţială este de 0,05-0,1 mg/kg. Poate fi necesară o doză totală de până la 0,6 mg/kg pentru a ajunge la efectul final dorit, dar doza totală nu trebuie să depăşească 6 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari. • Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: doza iniţială de 0,025-0,05 mg/kg. S-ar putea să fie necesară o doză totală de până la 0,4 mg/kg până la maximum 10 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari. • Pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani: se administrează doze ca la adulţi.

Administrare rectală: Medicamentul poate fi utilizat intrarectal dacă este necesar.

Doza totală de midazolam este cuprinsă, de obicei, în intervalul 0,3-0,5 mg/kg. Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul care urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml. Doza totală trebuie administrată o dată şi evitată administrarea rectală repetată.

Utilizarea la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni nu este recomandată, deoarece datele disponibile la această categorie de pacienţi sunt limitate.

Administrarea i.m.: dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul 0,05-0,15 mg/kg. O doză totală mai mare de 10 mg nu este, de obicei, necesară. Această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată calea rectală, deoarece administrarea i.m. este dureroasă. La copiii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Concentraţiile mai mari trebuie diluate până la concentraţia de 1 mg/ml.

DOZE PENTRU ANESTEZIE

PREMEDICAŢIE

Premedicaţia cu midazolam administrată cu puţin timp înaintea unei proceduri determină sedare (inducţia stării de somn sau somnolenţă şi reducerea stării de anxietate) şi afectarea preoperatorie a memoriei. Midazolam poate fi, de asemenea, administrat în asociere cu anticolinergice. Pentru această indicaţie, midazolam trebuie administrat i.v. sau i.m. profund, într-o zonă cu masă musculară mare, cu 20-60 minute înainte de inducţia anesteziei sau la copii, preferabil rectal (vezi mai jos). Este obligatorie monitorizarea continuă şi atentă a pacienţilor după administrarea premedicaţiei, deoarece sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Adulţi

Pentru sedarea preoperatorie şi pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii, doza recomandată pentru adulţi cu status fizic ASA I şi II şi cu vârsta sub 60 ani este de 1-2 mg, administrată i.v., repetată la nevoie sau de 0,07-0,1 mg/kg, administrată i.m. Doza trebuie redusă şi individualizată atunci când midazolam este administrat la adulţi cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau bolnavi cronic. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg i.v. şi trebuie crescută treptat şi lent, la nevoie. Se recomandă o doză de 0,025-0,05 mg/kg administrată i.m.

În cazul administrării concomitente de narcotice, doza de midazolam trebuie redusă. Doza uzuală este de 2-3 mg.

4 Copii şi adolescenţi

Nou născuţi şi copii cu vârsta până la 6 luni: Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu este recomandată utilizarea la copiii cu vârsta sub 6 luni.

Copii cu vârsta peste 6 luni:

Administrare rectală: Medicamentul poate fi utilizat intrarectal dacă este necesar.

Doza totală de midazolam, care de obicei este cuprinsă în intervalul 0,3-0,5 mg/kg, trebuie administrată cu 15-30 minute înainte de inducţia anesteziei. Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul ce urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml.

Administrarea i.m.: deoarece administrarea i.m. este dureroasă, această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată administrarea rectală. Totuşi, o doză cuprinsă în intervalul 0,08-0,2 mg/kg midazolam administrat i.m. s-a dovedit a fi eficientă şi sigură. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 1 şi 15 ani, sunt necesare doze proporţional mai mari faţă de adulţi, în raport cu greutatea corporală.

La copiii cu greutatea corporală sub 15 kg nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg/ml.

INDUCEREA ANESTEZIEI

Adulţi

Dacă midazolam este utilizat pentru inducerea anesteziei înainte de administrarea altor anestezice, răspunsul individual este variabil. Doza trebuie crescută treptat până la obținerea efectului dorit în funcţie de vârsta şi de statusul clinic al pacientului. Când midazolam este utilizat înainte sau în asociere cu alte medicamente administrate i.v. sau inhalator pentru inducerea anesteziei, doza iniţială din fiecare medicament trebuie redusă semnificativ, uneori până la 25% din doza individuală iniţială uzuală a medicamentelor. Nivelul dorit al anesteziei este atins prin creşterea treptată a dozei. Doza i.v. de midazolam pentru inducţie trebuie administrată lent, cu creşteri progresive. Fiecare treaptă de creştere a nu mai mult de 5 mg trebuie injectată într-un interval de 20-30 secunde, lăsând 2 minute între creşterile succesive.

• La adulţii cu vârsta sub 60 ani, cu premedicaţie, o doză i.v. de 0,15-0,2 mg/kg va fi, de obicei, suficientă.

• La adulţii cu vârsta sub 60 ani, fără premedicaţie, doza poate fi mai mare (0,3-0,35 mg/kg i.v.). Dacă este necesară completarea inducerii anesteziei, pot fi utilizate creşteri de aproximativ 25% din doza iniţială a pacientului. În loc de midazolam, inducerea anesteziei poate fi completată cu anestezice inhalatorii. La cazurile rezistente, poate fi utilizată pentru inducerea anesteziei o doză totală de până la 0,6 mg/kg, dar astfel de doze mari pot prelungi timpul de refacere.

• La adulţii cu vârsta peste 60 ani, cu premedicaţie, pacienţi debilitaţi sau cu boli cronice, doza trebuie redusă semnificativ, de exemplu la 0,05-0,15 mg/kg, administrată i.v. în interval de 20- 30 secunde, cu un interval de 2 minute pentru instalarea efectului.

• Adulţii cu vârsta peste 60 ani, fără premedicaţie necesită de obicei o doză mai mare de midazolam pentru inducerea anesteziei; se recomandă o doză iniţială de 0,15-0,3 mg/kg. Pacienţii fără premedicaţie, cu boli sistemice severe sau cu alte afecţiuni debilitante, necesită,

5 de obicei, o doză mai mică de midazolam pentru inducerea anesteziei. O doză iniţială de 0,15- 0,25 mg/kg va fi, de obicei, suficientă.

SEDARE ÎN ANESTEZIA COMBINATĂ

Adulţi

Midazolam poate fi administrat ca sedativ în anestezia combinată, fie prin utilizarea de doze suplimentare mici intermitente, administrate i.v. (între 0,03 şi 0,1 mg/kg), fie prin perfuzie continuă i.v. cu midazolam (între 0,03 şi 0,1 mg/kg şi oră), în general în asociere cu analgezice. Dozele şi intervalele dintre doze variază în funcţie de răspunsul individual al pacientului.

La pacienţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, vor fi necesare doze de întreţinere mai mici.

SEDARE ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

Nivelul dorit de sedare este atins prin creşterea treptată a dozelor de midazolam, urmată fie de perfuzie continuă fie de utilizarea intermitentă în bolus, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă (vezi pct. 4.5).

Adulţi

Doza de încărcare i.v.: doze cuprinse între 0,03 şi 0,3 mg/kg trebuie administrate lent, în doze crescătoare. Fiecare administrare ulterioară de 1-2,5 mg trebuie injectată pe parcursul a 20-30 secunde, lăsând 2 minute între administrările succesive. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Când midazolam este administrat concomitent cu analgezice puternice, acestea trebuie administrate primele pentru ca efectul sedativ al midazolam să poată fi obţinut în siguranţă, adiţional sedării determinate de analgezic.

Doza de întreţinere i.v.: dozele pot fi cuprinse între 0,03-0,2 mg/kg şi oră. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de întreţinere trebuie scăzută. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. În cazul sedării de lungă durată se poate dezvolta toleranţă şi este posibil să fie necesară creşterea dozei.

Nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni:

Midazolam trebuie administrat sub formă de perfuzie i.v. continuă, începând de la 0,03 mg/kg şi oră (0,5 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională < 32 săptămâni sau 0,06 mg/kg şi oră (1 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională > 32 săptămâni şi copiii cu vârsta sub 6 luni. Dozele de încărcare administrate intravenos nu sunt recomandate la copii prematuri, nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni, fiind de preferat perfuzarea care poate fi efectuată mai rapid, în primele câteva ore, pentru a stabili valorile plasmatice terapeutice. Rata perfuziei trebuie reevaluată cu atenţie şi frecvent, în special după primele 24 ore, pentru a administra cea mai mică doză eficientă şi a reduce posibilitatea de acumulare a medicamentului. Este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei în oxigen.

Copii cu vârsta peste 6 luni:

La pacienţii copii şi adolescenţi intubaţi sau ventilaţi, doza de încărcare i.v. de 0,05-0,2 mg/kg trebuie administrată lent, pe parcursul a cel puţin 2-3 minute, pentru a stabili efectul clinic dorit. Midazolam nu trebuie administrat intravenos rapid. Doza de încărcare este urmată de perfuzie i.v. continuă de 0,06-0,12 mg/kg şi oră (1-2 μg/kg şi minut). Rata perfuziei poate fi crescută sau scăzută (în general cu 25% din rata perfuziei iniţiale sau ulterioare) după cum este necesar sau pot fi administrate i.v. doze 6 suplimentare de midazolam pentru a creşte sau menţine efectul dorit.

La începutul unei perfuzii cu midazolam la pacienţii compromişi hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie stabilită prin creşteri mici şi pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea instabilităţii hemodinamice, de exemplu a hipotensiunii arteriale. Aceşti pacienţi sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele deprimante respiratorii ale midazolam şi necesită o monitorizare atentă a frecvenţei respiratorii şi a saturaţiei de oxigen. La sugari prematuri, nou-născuţi şi copii cu greutatea corporală sub 15 kg nu este recomandată administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţie mai mare trebuie diluate până la 1 mg/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), farmacocinetica midazolamului nelegat după o administrare unică i.v. este similară cu cea raportată la voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, după perfuzia prelungită la pacienţii din unităţile de terapie intensivă (UTI), durata medie a efectului sedativ la pacienţii cu insuficienţă renală a fost considerabil crescută, cel mai probabil din cauza acumulării α-hidroximidazolam glucuronoconjugat. Nu sunt disponibile date specifice la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) cărora li se administrează midazolam pentru inducerea anesteziei.

Insuficienţă hepatică

Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolam administrat i.v. cu o creştere ulterioară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Prin urmare, efectele clinice pot fi mai puternice şi prelungite. Doza necesară de midazolam poate fi redusă şi trebuie stabilită o monitorizare adecvată a semnelor vitale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Vezi mai jos şi pct. 4.4.

Interacţiuni farmacocinetice Midazolam este metabolizat de P450 3A4 prin intermediul sistemului enzimatic CYP3A4, CYP3A5. Inhibitorii şi inductorii izoenzimei CYP3A pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice şi, în consecinţă, efectele midazolam şi prin urmare, este necesară o ajustare a dozei. Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mult mai pronunţate pentru midazolam administrat oral, comparativ cu midazolam administrat i.v., în special din cauza faptului că CYP3A4 se regăsește și la nivelul tractului gastro-intestinal superior. Având în vedere acest lucru, în cazul administrării pe cale orală, atât clearance-ul sistemic cât şi biodisponibilitatea vor fi modificate, în timp ce în cazul administrării pe cale parenterală are loc doar modificarea clearance-ului sistemic. După administrarea unei singure doze de midazolam I.V., consecinţa inhibării a CYP3A4 asupra efectului clinic maxim este scăzută, în timp ce durata efectului poate fi prelungită.Cu toate acestea, după administrarea prelungită de midazolam, atât magnitudinea cât şi durata efectului vor fi crescute în cazul inhibării CYP3A4. Nu sunt disponibile studii cu privire la modularea CYP3A4 în farmacocinetica midazolam după administrarea rectală şi intramusculară. Se anticipează că aceste interacţiuni vor fi mai puţin pronunţate pentru administrarea pe cale rectală comparativ cu administrarea orală, deoarece tractul gastro-intestinal este ocolit, în timp ce după administrarea i.m. efectele modulării CYP3A4 nu trebuie să fie în mod considerabil diferite faţă de cele observate la administrarea midazolam i.v. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice şi a semnelor vitale în timpul administrării midazolam, ţinând cont de faptul că aceste efecte pot fi mai puternice şi prelungite în cazul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 în doză unică. Administrarea unor doze mari sau perfuziile prelungite cu midazolam la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pot provoca, de exemplu, în terapia intensivă, efecte hipnotice de lungă durată, recuperare întârziată şi deprimare respiratorie, ceea ce necesită ajustarea dozelor. În ceea ce priveşte inducerea anesteziei, trebuie să se ţină cont de faptul că acest proces durează câteva zile înainte de a se obţine efectul său maxim şi în mod egal, dispare în câteva zile. Spre deosebire de un tratament de câteva zile cu un inductor, este de aşteptat ca rezultatele unui tratament pe termen scurt să antreneze mai puţine interacţiuni cu midazolam. Cu toate acestea, în cazul inductorilor puternici, nu poate fi exclusă inducerea semnificativă, chiar în cazul unui tratament scurt. Midazolam nu modifică farmacocinetica altor medicamente. Medicamente care inhibă CYP3A Antifungice azolice • Ketoconazol creşte de 5 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos şi creşte de 3 ori timpul său de înjumătăţire plasmatică. Administrarea parenterală de midazolam concomitent cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, trebuie să se facă într-o unitate de terapie intensivă sau într-un loc care să permită monitorizarea atentă şi o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie sau sedare prelungită. Trebuie luate în considerare, administrarea fracţionată şi o ajustare a dozei, mai ales, în cazul administrării unor doze repetate de midazolam. Aceeaşi recomandare este valabilă şi pentru antifungicele azolice (vezi mai jos), chiar dacă efectele sedative ale midazolam au fost mai reduse. • Voriconazolul creşte de 3 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos şi de aproximativ 3 ori timpul de înjumătăţire plasmatică. • Fluconazolul şi itraconazolul cresc de 2-3 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos şi de 1,5 ori până la 2,4 ori timpul de înjumătăţire plasmatică. • Posaconazolul aproape că dublează concentraţiile plasmatice de midazolam administrat intravenos. • În mod special în cazul administrării concomitente cu ketoconazol, itraconazol şi voriconazol expunerea la midazolam administrat oral va fi considerabil mai mare, comparativ cu ce este menţionat mai sus. Fiolele cu midazolam nu sunt indicate pentru administrarea orală. Antibiotice macrolide • Eritromicina creşte de 1,6 până la 2 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos şi de 1,5 ori până la 1,8 ori timpul de înjumătăţire plasmatică. • Claritromicina creşte de 2,5 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos şi de 1,5 ori până la 2 ori timpul de înjumătăţire plasmatică. Informaţii suplimentare obţinute la administrarea midazolam pe cale orală • Roxitromicina: nu sunt disponibile informaţii referitoare la administrarea concomitentă de roxitromicină şi midazolam utilizat intravenos. Efectul redus observat asupra timpului de înjumătăţire plasmatică, după administrarea midazolam pe cale orală, sub formă de comprimate (creştere de 30%), indică faptul că efectul roxitromicinei asupra midazolamului administrat intravenos este minor. Anestezice intravenoase • Eliminarea midazolamului intravenos a fost modificată şi prin propofol intravenos (ASC şi timpul de înjumătăţire plasmatică au crescut de 1,6 ori). Inhibitori de proteaze HIV Saquinavir şi alţi inhibitori de proteaze HIV: administrarea concomitentă a midazolam cu inhibitorii de proteaze HIV poate determina o creştere considerabilă a concentraţiei plasmatice de midazolam. La administrarea concomitentă cu lopinavir potenţat cu ritonavir, concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cresc de 5,4 ori, asociat cu o creştere similară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Dacă se administrează concomitent midazolam şi inhibitori de protează, tratamentul se face la fel ca pentru ketoconazol, aşa cum este indicat mai sus. • Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală Pe baza datelor de la alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se anticipează să fie semnificativ mai mari atunci când midazolam este administrat oral. De aceea, inhibitorii de proteaze nu trebuie administraţi concomitent cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală. Blocante ale canalelor de calciu • Diltiazem: O singură doză de diltiazem administrată pacienților care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit cu 43%. Această creștere este mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de midazolam. Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Verapamil crește concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolam a fost crescut cu 41%. Diverse medicamente / Preparate din plante • Atorvastatina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 1,4 ori, comparativ cu grupul de control. • Fentanilul administrat intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: a crescut de 1,5 ori ASC și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului i.v. Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Nefazodona creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 4,6 ori, cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de 1,6 ori. • Dependent de doză, aprepitant creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3,3 ori, după o doză de 80 mg/zi, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori. Medicamente care induc CYP3A • Rifampicina administrată în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, scade concentraţiile plasmatice ale midazolam, administrat I.V. cu aproximativ 60%. Timpul de înjumătăţire plasmatică a scăzut cu 50-60%. • Ticagrelor este un inductor slab al CYP3A, dar are doar un efect mic asupra expunerilor la midazolam (-12%) și 4-hidroxi-midazolam (-23%), în cazul utilizării intravenoase de midazolam . Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Rifampicina administrată oral scade concentraţiile plasmatice ale midazolam cu 96% la voluntarii sănătoşi, cu o dispariţie aproape totală a efectelor psihomotorii ale midazolam. • Carbamazepina și fenitoina: administrarea de doze repetate de carbamazepină sau fenitoină a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale midazolam administrat oral cu până la 90% şi o scurtare a timpului de înjumătăţire plasmatică cu 60%. • Inducerea foarte pronunțată a CYP3A4 observată după administrarea mitotanului sau enzalutamidei a determinat o scădere semnificativă și stabilă a concentrațiilor plasmatice de midazolam la pacienții cu cancer. ASC a midazolamului administrat oral a fost redusă la 5% și, respectiv, la 14% din valorile normale. • Clobazamul şi efavirenzul sunt inductori slabi ai metabolismului midazolam şi reduc ASC cu aproximativ 30% faţă de molecula mamă. Aceasta duce la o creştere de 4-5 ori a proporţiei metabolitului activ (α-hidroximidazolam) pe molecula mamă, dar nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei creşteri. • Vemurafenibul modulează izoenzimele CYP și inhibă ușor CYP3A4: administrarea repetată a determinat o scădere medie cu 32% a expunerii la midazolam administrat oral (până la 80% la unele persoane). Preparate din plante şi alimente • Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale midazolam cu aproximativ 30-40%, iar timpul de înjumătăţire plasmatică cu 15-17%. Efectul de inducere a CYP3A4 variază în funcţie de extractul de sunătoare folosit. Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală Quercetina (întâlnită şi în Gingko biloba) şi Panax ginseng au efecte slabe de inducere enzimatică şi conduc la o reducere cu 20-30% a expunerii la midazolam după administrarea orală. Deplasarea imediată de la nivelul situsurilor de legare de proteine Acidul valproic: o creştere a concentraţiei de midazolam liber datorită deplasării situsurilor de legare a proteinelor plasmatice de acidul valproic nu poate fi exclusă chiar dacă nu este cunoscută relevanţa clinică a unei astfel de interacţiuni. Interacţiuni farmacodinamice medicament-medicament (IMM) + Opioide Utilizarea concomitentă de medicamente sedative, cum ar fi benzodiazepinele sau medicamente conexe, cum ar fi midazolam cu opioide, creşte riscul de sedare, depresie respiratorie, comă şi moarte din cauza unui efect deprimant cumulativ asupra sistemului nervos central. Doza şi durata de utilizare concomitentă trebuie limitate (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a midazolam cu alte medicamente sedative/hipnotice şi deprimante ale SNC, inclusiv alcool, poate determina creşterea efectului de sedare şi deprimare a funcţiei respiratorii. Exemple: derivaţi de opiacee (administrate ca analgezice, antitusive sau tratamente de substituţie), antipsihotice, alte benzodiazepine administrate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice, propofol, ketamină, etomidat; antidepresive sedative, antihistaminice şi antihipertensive cu acţiune centrală. Alcoolul poate creşte în mod semnificativ efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool trebuie să fie evitat în timpul administrării midazolam (vezi pct. 4.4.). Midazolam scade concentraţia alveolară minimă (CAM/MAC) a anestezicelor inhalate.

Sarcina Studiile nu au evidenţiat un efect malformativ al benzodiazepinelor la utilizarea midazolam în timpul primului trimestru de sarcină. Cu toate acestea, în cadrul administrării de benzodiazepine, unele studii au evidenţiat un risc potenţial crescut de apariţie a buzei de iepure sau gură de lup la nou născuţi. În conformitate cu datele publicate, incidenţa apariţiei buzei de iepure sau gurii de lup la nou-născuţi, după expunerea la bezodiazepine, ar fi mai mică de 2/1000, în timp ce rata scontată de apariţie la populaţia generală este de 1/1000. În cazul utilizării de benzodiazepine în al doilea şi în al treilea trimestru de sarcină, poate apărea o scădere a mişcărilor fetale active şi o variabilitate a frecvenţei cardiace a fătului. În cazul în care la finalul sarcinii sunt utilizate benzodiazepine, chiar şi în doze mici, acestea pot fi responsabile în cazul nou-născutului pentru semne de impregnare, cum ar fi hipotonie axială, dificultăţi la supt care duc la deficit de creştere în greutate. Aceste tulburări sunt reversibile, dar pot dura 1-3 săptămâni, în funcţie de timpul de înjumătăţire al benzodiazepinei prescrise. La doze mari, la nou-născut, pot apărea insuficienţă respiratorie sau apnee, dar şi hipotermie. În plus, chiar şi în absenţa semnelor de impregnare, este posibil să apară un sindrom de abstinenţă neonatală. Acesta se caracterizează, în special, prin hiperexcitabilitate, agitaţie şi tremor ale nou-născutului şi apar tardiv după naştere. Timpul până la debut depinde de timpul de înjumătăţire plasmatică al medicamentului şi poate fi important atunci când acesta este prelungit. Luând în considerare aceste date, ca măsură de precauţie, utilizarea midazolam nu este recomandată în timpul sarcinii, indiferent de termen. Atunci când midazolam este prescris unei femei cu potenţial fertil, aceasta trebuie informată cu privire la necesitatea informării medicului dacă este gravidă sau intenţionează să rămână gravidă, astfel încât medicul să reevalueze beneficiul tratamentului. La sfârşitul sarcinii, dacă este cu adevărat necesar să fie început tratamentul cu midazolam, medicul trebuie să evite să prescrie doze mari şi trebuie luată în considerare monitorizarea nou-născutului în vederea depistării apariţiei efectelor descrise mai sus. Alăptare Midazolam trece în cantităţi mici în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie să fie informate despre necesitatea întreruperii alăptării timp de 24 de ore după administrarea midazolamului. Fertilitate Nu este cazul.