RCP · MIDAZOLAM HAMELN 2 mg/ml

Doze

DOZE STANDARD

Midazolam este un sedativ puternic, care necesită creşterea treptată a dozei şi administrare lentă. Este recomandată cu insistență creşterea treptată a dozei administrate pentru a obţine în siguranţă nivelul de sedare dorit, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice şi la pacienţii copii şi adolescenţi, doza trebuie determinată cu atenţie şi trebuie luaţi în considerare factorii de risc prezenţi la fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Detalii suplimentare sunt prezentate în textul care urmează după tabel.

Indicaţie Adulţi <60 ani Adulţi ≥60 Copii și adolescenți ani/debilitaţi sau cu boli cronice Sedare cu păstrare a i.v. i.v. i.v. la pacienţii cu stării de conştienţă Doza iniţială: 2-2,5 Doza iniţială: 0,5 - vârsta cuprinsă între mg 1 mg 6 luni şi 5 ani Treaptă de creştere a Treaptă de creştere a Doza iniţială: dozei: 1 mg dozei: 0,5-1 mg 0,05-0,1 mg/kg Doza totală: 3,5-7,5 Doza totală: < 3,5 mg Doza totală: < 6 mg mg i.v. la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani Doza iniţială: 0,025- 0,05 mg/kg Doza totală: < 10 mg rectal > 6 luni 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 ani 0,05-0,15 mg/kg

repetate i.m. 1-15 ani

2 i.m. Creştere treptată, 0,08-0,2 mg/kg 0,07-0,1 mg/kg lentă, la nevoie i.m. 0,025-0,05 mg/kg Inducţie a anesteziei i.v. i.v.

premedicaţie) premedicaţie) Sedare în anestezia i.v. i.v. combinată doze administrate doze mai mici decât intermitent de 0,03- cele recomandate 0,1 mg/kg sau pentru adulţi < 60 ani perfuzie continuă a 0,03-0,1 mg/kg şi oră Sedare în UTI i.v. i.v. la nou-născuţi cu Doza de încărcare: 0,03-0,3 mg/kg cu trepte de vârstă gestaţională < creştere de 1-2,5 mg 32 săptămâni 0,03 Doza de întreţinere: 0,03-0,2 mg/kg şi oră mg/kg şi oră i.v. la nou-născuţi cu vârstă gestaţională > 32 săptămâni şi la copii cu vârsta sub 6 luni 0,06 mg/kg şi oră i.v. la pacienţi > 6 luni Doza de încărcare: 0,05-0,2 mg/kg Doza de întreţinere: 0,06-0,12 mg/kg şi oră

Mod de administrare

DOZE PENTRU SEDARE CU PĂSTRAREA STĂRII DE CONŞTIENŢĂ

Pentru sedarea cu păstrarea stării de conştiență înaintea intervenţiilor în scop diagnostic sau chirurgicale, midazolam este administrat i.v. Dozele trebuie individualizate şi crescute treptat şi nu trebuie administrate prin injectare unică în bolus sau rapidă. Instalarea sedării poate varia individual, în funcţie de statusul fizic al pacientului şi de particularitățile schemei terapeutice (de exemplu viteza de administrare, doza administrată). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare, în funcţie de necesităţile individuale. Debutul efectului este la aproximativ 2 minute după injectare. Efectul maxim este obţinut după aproximativ 5-10 minute.

Adulţi Administrarea i.v. a midazolam trebuie să fie lentă şi cu o rată de aproximativ 1 mg în 30 secunde. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, doza iniţială este de 2-2,5 mg midazolam, administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 1 mg pot fi administrate după cum este necesar. Doza totală medie a fost stabilită în intervalul 3,5-7,5 mg midazolam. O doză totală mai mare de 5 mg nu este, de obicei, necesară. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, doza iniţială trebuie redusă la 0,5- 1,0 mg midazolam şi administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dozele suplimentare de 0,5- 1 mg pot fi administrate după cum este necesar. Deoarece la aceşti pacienţi efectul corespunzător concentraţiei maxime poate fi atins mai puţin rapid, dozele suplimentare de midazolam trebuie crescute foarte încet şi cu atenţie. O doză totală mai mare de 3,5 mg nu este, de obicei, necesară.

3 Copii și adolescenți Administrarea i.v.: doza de midazolam trebuie crescută treptat şi lent până la obţinerea efectului clinic dorit. Doza iniţială de midazolam trebuie administrată într-un interval de 2-3 minute. Trebuie să se aştepte 2-5 minute pentru a evalua complet efectul sedativ, înainte de începerea procedurii sau repetarea dozei. Dacă este necesară sedarea suplimentară, se continuă administrarea de doze mici, până se atinge nivelul de sedare potrivit. Sugarii şi copiii cu vârsta mai mică de 5 ani pot necesita doze substanţial mai mari (mg/kg) decât copiii mari şi adolescenţii.

• Pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni: pacienţii copii cu vârsta mai mică de 6 luni sunt în mod particular susceptibili la obstrucţia căilor respiratorii şi la hipoventilaţie. Din acest motiv, nu este recomandată utilizarea în sedarea cu păstrarea stării de conştienţă la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni. • Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani: doza iniţială este de 0,05-0,1 mg/kg. Poate fi necesară o doză totală de până la 0,6 mg/kg pentru a ajunge la efectul final dorit, dar doza totală nu trebuie să depăşească 6 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari. • Pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: doza iniţială de 0,025-0,05 mg/kg. S-ar putea să fie necesară o doză totală de până la 0,4 mg/kg până la maximum 10 mg. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari. • Pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani: se administrează doze ca la adulţi.

Administrare rectală: doza totală de midazolam este cuprinsă, de obicei, în intervalul 0,3-0,5 mg/kg. Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul care urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml. Doza totală trebuie administrată odată şi administrarea rectală repetată trebuie evitată. Utilizarea la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni nu este recomandată, deoarece datele disponibile la această categorie de pacienţi sunt limitate.

Administrarea i.m.: dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul 0,05-0,15 mg/kg. O doză totală mai mare de 10,0 mg nu este, de obicei, necesară. Această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată calea rectală, deoarece administrarea i.m. este dureroasă.

La copiii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Concentraţiile mai mari trebuie diluate până la concentraţia de 1 mg/ml.

DOZE PENTRU ANESTEZIE

PREMEDICAŢIE

Premedicaţia cu midazolam administrată cu puţin timp înaintea unei proceduri determină sedare (inducţia stării de somn sau somnolenţă şi reducerea stării de anxietate) şi afectarea preoperatorie a memoriei. Midazolam poate fi, de asemenea, administrat în asociere cu anticolinergice. Pentru această indicaţie, midazolam trebuie administrat i.v. sau i.m. profund, într-o zonă cu masă musculară mare, cu 20-60 minute înainte de inducţia anesteziei sau, la copii, preferabil rectal (vezi mai jos). Este obligatorie monitorizarea continuă şi atentă a pacienţilor după administrarea premedicaţiei, deoarece sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Adulţi Pentru sedarea preoperatorie şi pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii, doza recomandată pentru adulţi cu status fizic ASA I şi II şi cu vârsta sub 60 ani este de 1-2 mg, administrată i.v., repetată la nevoie, sau de 0,07-0,1 mg/kg, administrată i.m. Doza trebuie redusă şi individualizată atunci când midazolam este administrat la adulţi cu vârsta peste 60 ani, la pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg i.v. şi trebuie crescută treptat şi lent, după cum este necesar. Se recomandă o doză de 0,025-0,05 mg/kg administrată i.m. În cazul administrării concomitente de narcotice, doza de midazolam trebuie redusă. Doza uzuală este de 2-3 mg.

4 Copii şi adolescenţi Nou născuţi şi copii cu vârsta până la 6 luni: Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu este recomandată utilizarea la copiii cu vârsta sub 6 luni.

Copii cu vârsta peste 6 luni: Administrare rectală: medicamentul poate fi utilizat intrarectal, dacă este necesar. Doza totală de midazolam, care de obicei este cuprinsă în intervalul 0,3-0,5 mg/kg, trebuie administrată cu 15- 30 minute înainte de inducţia anesteziei.

Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul ce urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml.

Administrarea i.m.: deoarece administrarea i.m. este dureroasă, această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată administrarea rectală. Totuşi, o doză cuprinsă în intervalul 0,08- 0,2 mg/kg midazolam administrat i.m. s-a dovedit a fi eficientă şi sigură. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 1 şi 15 ani, sunt necesare doze proporţional mai mari faţă de adulţi, în raport cu greutatea corporală.

La copiii cu greutatea corporală sub 15 kg nu se recomandă administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg/ml.

INDUCŢIA

Adulţi Dacă midazolam este utilizat pentru inducţia anesteziei înainte de administrarea altor anestezice, răspunsul individual este variabil. Doza trebuie crescută treptat până la obținerea efectului dorit în funcţie de vârsta şi de statusul clinic al pacientului. Când midazolam este utilizat înainte sau în asociere cu alte medicamente administrate i.v. sau inhalator pentru inducţia anesteziei, doza iniţială din fiecare medicament trebuie redusă semnificativ, uneori până la 25% din doza individuală iniţială uzuală a medicamentelor. Nivelul dorit al anesteziei este atins prin creşterea treptată a dozei. Doza i.v. de midazolam pentru inducţie trebuie administrată lent, cu creşteri progresive. Fiecare treaptă de creştere a nu mai mult de 5 mg trebuie injectată într-un interval de 20-30 secunde, lăsând 2 minute între creşterile succesive.

• La adulţii cu vârsta sub 60 ani, cu premedicaţie, o doză i.v. de 0,15-0,2 mg/kg va fi, de obicei, suficientă. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, fără premedicaţie, doza poate fi mai mare (0,3-0,35 mg/kg i.v.). Dacă este necesară completarea inducţiei, pot fi utilizate creşteri de aproximativ 25% din doza iniţială a pacientului. În loc de midazolam, inducţia poate fi completată cu anestezice inhalatorii. La cazurile rezistente, poate fi utilizată pentru inducţie o doză totală de până la 0,6 mg/kg, dar astfel de doze mari pot prelungi timpul de refacere. • La adulţii cu vârsta peste 60 ani, cu premedicaţie, pacienţi debilitaţi sau cu boli cronice, doza trebuie redusă semnificativ, de exemplu la 0,05-0,15 mg/kg, administrată i.v. în interval de 20- 30 secunde, cu un interval de 2 minute pentru instalarea efectului. Adulţii cu vârsta peste 60 ani, fără premedicaţie necesită de obicei o doză mai mare de midazolam pentru inducţie; se recomandă o doză iniţială de 0,15-0,3 mg/kg. Pacienţii fără premedicaţie, cu boli sistemice severe sau cu alte afecţiuni debilitante, necesită, de obicei, o doză mai mică de midazolam pentru inducţie. O doză iniţială de 0,15-0,25 mg/kg va fi, de obicei, suficientă.

SEDARE ÎN ANESTEZIA COMBINATĂ

Adulţi Midazolam poate fi administrat ca sedativ în anestezia combinată, fie prin utilizarea de doze suplimentare mici intermitente, administrate i.v. (între 0,03 şi 0,1 mg/kg), fie prin perfuzie continuă i.v. cu midazolam (între 0,03

5 şi 0,1 mg/kg şi oră), în general în asociere cu analgezice. Dozele şi intervalele dintre doze variază în funcţie de răspunsul individual al pacientului. La pacienţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţii debilitaţi sau cu boli cronice, vor fi necesare doze de întreţinere mai mici.

SEDARE ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

Nivelul dorit de sedare este atins prin creşterea treptată a dozelor de midazolam, urmată fie de perfuzie continuă fie de utilizarea intermitent în bolus, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă (vezi pct. 4.5).

Adulţi Doza de încărcare i.v.: doze cuprinse între 0,03 şi 0,3 mg/kg trebuie administrate lent, în doze crescătoare. Fiecare administrare ulterioară de 1-2,5 mg trebuie injectată pe parcursul a 20-30 secunde, lăsând 2 minute între administrările succesive. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Când midazolam este administrat concomitent cu analgezice puternice, acestea trebuie administrate primele pentru ca efectul sedativ al midazolam să poată fi obţinut în siguranţă, adiţional sedării determinate de analgezic.

Doza de întreţinere i.v.: dozele pot fi cuprinse între 0,03-0,2 mg/kg şi oră. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici, doza de întreţinere trebuie scăzută. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. În cazul sedării de lungă durată se poate dezvolta toleranţă şi este posibil să fie necesară creşterea dozei.

Copii şi adolescenţi Nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni: Midazolam trebuie administrat sub formă de perfuzie i.v. continuă, începând de la 0,03 mg/kg şi oră (0,5 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională < 32 săptămâni, sau 0,06 mg/kg şi oră (1 μg/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională > 32 săptămâni şi copiii cu vârsta sub 6 luni. Dozele de încărcare administrate intravenos nu sunt recomandate la copii prematuri, nou-născuţi şi copii cu vârsta sub 6 luni, fiind de preferat perfuzarea care poate fi efectuată mai rapid, în primele câteva ore, pentru a stabili valorile plasmatice terapeutice. Rata perfuziei trebuie reevaluată cu atenţie şi frecvent, în special după primele 24 ore, pentru a administra cea mai mică doză eficientă şi a reduce posibilitatea de acumulare a medicamentului. Este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei în oxigen.

Copii cu vârsta peste 6 luni: La pacienţii copii şi adolescenţi intubaţi sau ventilaţi, doza de încărcare i.v. de 0,05-0,2 mg/kg trebuie administrată lent, pe parcursul a cel puţin 2-3 minute, pentru a stabili efectul clinic dorit. Midazolam nu trebuie administrat intravenos rapid.

Doza de încărcare este urmată de perfuzie i.v. continuă de 0,06-0,12 mg/kg şi oră (1-2 μg/kg şi minut). Rata perfuziei poate fi crescută sau scăzută (în general cu 25% din rata perfuziei iniţiale sau ulterioare) după cum este necesar, sau pot fi administrate i.v. doze suplimentare de midazolam pentru a creşte sau menţine efectul dorit.

La începutul unei perfuzii cu midazolam la pacienţii compromişi hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie stabilită prin creşteri mici şi pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea instabilităţii hemodinamice, de exemplu a hipotensiunii arteriale. Aceşti pacienţi sunt, de asemenea, vulnerabili la efectele deprimante respiratorii ale midazolam şi necesită o monitorizare atentă a frecvenţei respiratorii şi a saturaţiei de oxigen.

La sugari prematuri, nou-născuţi şi copii cu greutatea corporală sub 15 kg nu este recomandată administrarea de midazolam sub formă de soluţie injectabilă cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţie mai mare trebuie diluate până la 1 mg/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) administrarea de midazolam poate induce o sedare mai pronunțată și prelungită, incluzând posibil deprimare respiratorie și cardiovasculară relevantă clinic. Prin urmare, midazolam trebuie administrat cu atenție la această grupă de pacienți și doza trebuie titrată pentru a obține efectul dorit (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu boală renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), farmacocinetica midazolamului nelegat după o administrare unică i.v. este similară cu cea raportată la voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, după perfuzia prelungită la pacienţii din unităţile de terapie intensivă (UTI), durata medie a efectului sedativ la pacienţii cu insuficienţă renală a fost considerabil crescută, cel mai probabil din cauza acumulării α-hidroximidazolam glucuronoconjugat (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolam administrat i.v., cu o creştere ulterioară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Prin urmare, efectele clinice pot fi mai puternice şi prelungite. Doza necesară de midazolam poate fi redusă şi trebuie stabilită o monitorizare adecvată a semnelor vitale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Vezi mai sus şi pct. 4.4.

Interacţiuni farmacocinetice Midazolam este metabolizat de CYP3A4 şi CYP3A5. Inhibitorii şi inductorii CYP3A au potenţialul de a creşte şi, respectiv, de a scădea concentraţiile plasmatice şi, consecutiv, efectele midazolam, necesitând prin urmare ajustarea corespunzătoare a dozei. Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mult mai pronunţate pentru midazolam administrat oral, comparativ cu midazolam administrat i.v., în special din cauza faptului că CYP3A4 se regăsește și la nivelul tractului gastro-intestinal superior. Având în vedere acest lucru, în cazul administrării pe cale orală, atât clearance-ul sistemic cât şi biodisponibilitatea vor fi modificate, în timp ce în cazul administrării pe cale parenterală are loc doar modificarea clearance-ului sistemic. După administrarea i.v. a unei doze unice de midazolam, consecinţa efectului clinic maxim datorat inhibării CYP3A4 va fi minoră, în timp ce durata efectului poate fi prelungită. Cu toate acestea, după administrarea prelungită de midazolam, atât magnitudinea cât şi durata efectului vor fi crescute în prezenţa inhibării CYP3A4. Nu sunt disponibile studii cu privire la influența CYP3A4 în farmacocinetica midazolam după administrarea rectală şi intramusculară. Se anticipează că aceste interacţiuni vor fi mai puţin pronunţate pentru administrarea pe cale rectală, comparativ cu administrarea orală, deoarece tractul gastro-intestinal este ocolit, în timp ce după administrarea i.m. efectele modulării CYP3A4 nu trebuie să fie în mod considerabil diferite faţă de cele observate la administrarea midazolam i.v. Când se administrează concomitent cu un inhibitor CYP3A4 efectele clinice ale midazolam pot fi mai puternice şi pot dura mai mult timp, o doză mai mică poate fi necesară. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă a efectelor clinice şi a semnelor vitale în timpul administrării de midazolam, luând în considerare că acestea pot fi mai puternice şi să dureze mai mult după administrarea concomitentă cu inhibitor CYP3A4, chiar dacă este administrat doar o singură dată. De reținut faptul că la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu în timpul terapiei intensive, administrarea de doze mari sau tratamentul de lungă durată cu midazolam soluție perfuzabilă poate avea ca rezultat efecte hipnotice de lungă durată, recuperare întârziată şi deprimare respiratorie, impunându-se astfel reducerea dozei. Efectul midazolamuluipoate fi mai slab şi să dureze mai puţin când se administrează concomitent cu un inductor CYP3A şi poate fi necesară o doză mai mare. Referitor la efectul inductor, trebuie luat în considerare că procesul de inducere necesită mai multe zile pentru a atinge nivelul maxim şi, de asemenea, câteva zile pentru a dispărea. Contrar tratamentului cu durată de mai multe zile cu un inductor, se anticipează ca un tratament de scurtă durată să determine interacţiuni medicament- medicament cu midazolam mai puţin evidente. Cu toate acestea, pentru inductorii puternici nu poate fi exclus un efect inductor relevant, chiar după un tratament de scurtă durată. Nu se cunoaşte despre midazolam să modifice farmacocinetica altor medicamente. Medicamente care inhibă CYP3A: Antifungice azolice • Ketoconazol creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 5 ori, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut de aproximativ 3 ori. Administrarea parenterală a midazolam concomitent cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, trebuie să se facă în unităţi de terapie intensivă (UTI) sau în spaţii similare care asigură monitorizarea clinică atentă şi controlul medical corespunzător în cazul deprimării respiratorii şi/sau sedării prelungite. Trebuie luate în considerare stabilirea treptată şi ajustarea dozei, în special dacă este administrată mai mult de o singură doză de midazolam i.v. Aceeaşi recomandare poate fi valabilă şi pentru alte antifungice azolice (vezi mai jos), întrucât au fost raportate efecte sedative crescute ale midazolam administrat i.v., deşi cu frecvenţă mai redusă. • Voriconazol creşte expunerea la midazolam administrat intravenos de 3 ori, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică creşte de aproximativ 3 ori. • Atât fluconazol cât şi itraconazol cresc concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 2-3 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,4 ori pentru itraconazol şi, respectiv, de 1,5 ori pentru fluconazol. • Posaconazol creşte concentraţia plasmatică a midazolam administrat intravenos de aproximativ 2 ori. • Trebuie reţinut că, în cazul în care midazolam este administrat oral, expunerea va fi mult mai mare decât cele menţionate mai sus, în special în cazul administrării concomitente cu ketoconazol, itraconazol, voriconazol. Midazolam sub formă de soluție disponibil în fiole/flacoane nu este indicat pentru administrare orală. Antibiotice macrolide • Eritromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de aproape 1,6-2 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,5-1,8 ori. • Claritromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolamului până la de 2,5 ori, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,5-2 ori. Informaţii suplimentare provenite din experiența ci midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Telitromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam de 6 ori • Roxitromicina: deoarece nu sunt disponibile informaţii privind administrarea concomitentă de roxitromicină cu midazolam i.v., efectul redus asupra timpului de înjumătăţire terminal al midazolamului sub formă de comprimate - creştere cu 30%, indică faptul că efectele roxitromicinei asupra midazolam administrat intravenos pot fi minore. Anestezice intravenoase • Propofol administrat intravenos a crescut ASC şi timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolamului de 1,6 ori. Inhibitori de proteaze • Saquinavir şi alţi inhibitori de proteaze ale virusului imunodeficienţei umane (HIV): administrarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze HIV poate determina o creştere considerabilă a concentraţiei plasmatice de midazolam. La administrarea concomitentă cu lopinavir potenţat cu ritonavir, concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cresc de 5,4 ori, asociat cu o creştere similară a timpului de înjumătăţire plasmatică. Dacă midazolam este administrat pe cale parenterală concomitent cu inhibitori de proteaze HIV, ajustarea tratamentului trebuie să se facă conform secţiunii de mai sus pentru antifungice azolice, ketoconazol. • Inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C (VHC): boceprevir și telaprevir reduc clearance-ul midazolamului. Acest efect a dus la o creștere de 3,4 ori a ASC a midazolamului după administrarea i.v. și a prelungit timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4 ori. Informaţii suplimentare provenite din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală Pe baza datelor de la alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se anticipează să fie semnificativ mai mari atunci când midazolam este administrat oral. De aceea, inhibitorii de proteaze nu trebuie administraţi concomitent cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală. Blocante ale canalelor de calciu • Diltiazem: o doză unică de diltiazem administrată pacienților care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit cu 43%. Această creștere este mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de midazolam. Informaţii suplimentare provenite din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală Verapamil crește concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică al midazolam a fost crescut cu 41%. Alte medicamente / Preparate din plante • Atorvastatina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos de 1,4 ori, comparativ cu grupul de control. • Fentanilul administrat intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: a crescut ASC de 1,5 ori și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului i.v. Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Nefazodona creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 4,6 ori, cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de 1,6 ori. • Dependent de doză, aprepitant creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral de 3,3 ori, după o doză de 80 mg/zi, asociat cu o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică de aproximativ

2 ori.

Medicamente care induc CYP3A • Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat intravenos cu aproximativ 60%, după 7 zile de administrare de rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a scăzut cu aproximativ 50-60%. • Ticagrelor este un inductor slab al CYP3A, dar are doar un efect mic asupra expunerilor la midazolam (-12%) și 4-hidroxi-midazolam (-23%), în cazul utilizării intravenoase de midazolam. Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală • Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale midazolam administrat oral cu 96% la voluntarii sănătoşi şi efectele sale psihomotorii au fost pierdute aproape în totalitate. • Carbamazepina/fenitoina: administrarea de doze repetate de carbamazepină sau fenitoină a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale midazolam administrat oral cu până la 90% şi o scurtare a timpului de înjumătăţire plasmatică cu 60%. • Inducerea foarte pronunțată a CYP3A4 observată după administrarea mitotanului sau enzalutamidei a determinat o scădere semnificativă și stabilă a concentrațiilor plasmatice de midazolam la pacienții cu cancer. ASC a midazolamului administrat oral a fost redusă la 5% și, respectiv, la 14% din valorile normale. • Clobazam și efavirenz sunt inductori slabi ai metabolizării midazolamului și reduc ASC a midazolamului nemodificat cu aproximativ 30%. Aceasta are ca rezultat o creștere de 4-5 ori a raportului metabolit activ (1’-hidroximidazolam) / moleculă părinte, dar relevanța clinică a acestei creșteri nu este cunoscută. • Vemurafenibul modulează izoenzimele CYP și inhibă ușor CYP3A4: administrarea repetată a determinat o scădere medie cu 32% a expunerii la midazolam administrat oral (până la 80% la unele persoane). Plante şi alimente • Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale midazolam cu aproximativ 30-40 %, asociat cu o scădere a timpului de înjumătăţire plasmatică cu aproximativ 15-17%. În funcţie de tipul de extract de sunătoare, efectul inductor asupra CYP3A4 poate varia. Informaţii suplimentare din experiența cu midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală Quercetin (prezent, de asemenea, în Ginkgo biloba) și panax ginseng - ambele au efecte inductoare enzimatice scăzute și determină o reducere de 20-30% a expunerii la midazolam după administrarea orală. Deplasarea imediată de la nivelul situsurilor de legare de proteine • Acid valproic: nu poate fi exclusă o creștere a concentrației de midazolam liber, din cauza deplasării la nivelul situsurilor de legare de proteinele din plasmă indusă de acidul valproic, chiar dacă relevanța clinică a unei astfel de interacțiuni nu este cunoscută. Interacţiuni farmacodinamice medicament-medicament (IMM) Administrarea în asociere a midazolam cu alte sedative/hipnotice şi deprimante ale SNC, inclusiv alcool determină probabil o potenţare a sedării şi a deprimării respiratorii. Exemplele includ derivaţi de opioide (când sunt utilizate ca analgezice, antitusive sau tratamente de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice, propofol, ketamină, etomidat; antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generaţie veche şi medicamente antihipertensive cu acţiune centrală. Alcoolul poate creşte considerabil efectul sedativ al midazolam. Consumul de alcool trebuie evitat cu insistență în cazul administrării de midazolam (vezi pct. 4.4). Midazolam scade concentraţiile alveolare minime (CAM) ale anestezicelor inhalatorii. Opioide: Utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamente asociate, cum este Midazolam hameln cu opioide, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din cauza efectului deprimant adițional la nivelul SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

Sarcina Nu sunt disponibile date suficiente pentru a evalua siguranţa administrării midazolamului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar a fost observată toxicitate asupra fetusului, similar altor benzodiazepine. Nu sunt disponibile informaţii privind expunerea la midazolam în primele două trimestre de sarcină. S-a sugerat că utilizarea de benzodiazepine în primul trimestru de sarcină este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale. S-a raportat că administrarea midazolamului în doze mari în ultimul trimestru de sarcină, în timpul naşterii sau utilizarea lui pentru inducţia anesteziei pentru operaţia cezariană determină reacţii adverse la mamă sau la făt (risc de inhalaţie la mamă, aritmii cardiace fetale, hipotonie, dificultăţi la supt, hipotermie şi deprimare respiratorie la nou-născut). În plus, copiii ale căror mame au fost tratate cronic cu benzodiazepine în timpul ultimului trimestru de sarcină pot dezvolta dependenţă fizică, cu risc de apariţie a simptomelor sindromului de întrerupere în perioada postnatală. În consecinţă, midazolamul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Este de preferat să se evite utilizarea midazolamului în timpul operaţiei cezariene. În cazul administrării midazolamului pentru oricare intervenţie chirurgicală în cazul sarcinii aproape de termen, trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născut. Alăptarea Midazolamul se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea pentru 24 ore după administrarea midazolamului.