RCP · MICOFENOLAT MOFETIL STADA 500 mg

Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă în efectuarea transplanturilor.

Doze

Utilizarea în transplantul renal

Adulţi

Tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani) mg/m2,Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat mofetil Sandoz trebuie prescris numai la pacienţii cu o m2,suprafaţă corporală mai mare de 1,5 în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse.

Copii (< 2 ani)

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea în transplantul cardiac

Adulţi

Tratamentul oral cu micofenolat de mofetil trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant cardiac.

Utilizarea în transplantul hepatic

Adulţi

Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de micofenolat de mofetil trebuie iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant hepatic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.

Insuficienţa renală

La pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţa hepatică severă

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării Micofenolat mofetil Sandoz. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de Micofenolat mofetil Sandoz după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentului rejetului primar sau refractar de organ, la copiii și adolescenții cu transplant.

Mod de administrare

Administrare orală.

Precauții care trebuie luate în considerare înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Deoarece micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, comprimatele de Micofenolat mofetil Sandoz nu trebuie zdrobite.

Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii GAMF (glucuronoconjugatul fenolic al AMF) au fost minime (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a GAMF) şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale GAMF, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul sau precursorii acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate concomitent cu micofenolat mofetil antiacide, cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil , cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină,ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolat mofetil. Colestiramină După administrarea unei doze unice de 1,5 g de micofenolat mofetil la voluntarii sănătoşi trataţi anterior cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, din cauza posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului mofetil. Ciclosporină A Parametrii farmacocinetici ai ciclosporinei A (CsA) nu sunt influenţaţi de către micofenolatul mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferă cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolat mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞)cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% aconcentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama(receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat în asociere cu ganciclovir, IV, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale GAMF şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat mofetil şi ganciclovir sau precursorii acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea concomitentă a micofenolatului mofetil (vezi şi pct. 5.2). Rifampicină La pacienţii care nu utilizează şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat mofetil şi rifampicină a determinat scăderea expunerii la AMF (ASC0-12 ore) cu 18% până la 70%. Se recomandă monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat mofetil, pentru menţinerea eficacităţii clinice în cazul administrării concomitente de rifampicină. Sevelamer S-au observat scăderi ale Cmax şi ASC0-12 ore ale AMF cu 30% şi, respectiv 25%, atunci când micofenolatul mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică rejetul grefei). Cu toate acestea, se recomandă administrarea micofenolat mofetil cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după administrarea sevelamer, pentru a reduce la minim impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolat de mofetil în asociere cu alţi chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamer. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului mofetil, nu au fost semnificativ influenţate prin administrarea concomitentă de tacrolimus. În contrast, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea de micofenolat mofetil (vezi şi pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii Vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.

Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolat de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a embrionului la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8 – 10 zile după primul . În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8 – 10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8 – 10 zile mai târziu Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. Micofenolatul de mofetil este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 - 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat mofetil. • Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 - 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu

decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); • Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; • Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); • Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; • Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); • Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); • Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida. • Anomalii renale In plus, au existat raportări izolate ale următoarelor malformatii: • microftalmia; • chist de plex coroid congenital; • septum pellucidum agenesis; • agenezia nervului olfactiv Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptare Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Stada este contraindicată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza dazelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din spermă nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.