RCP · MICOFENOLAT MOFETIL SANDOZ 500 mg

Tratamentul cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu experienţă în efectuarea transplanturilor.

Doze

Utilizarea în transplantul renal

Adulţi

Tratamentul oral cu Micofenolat mofetil Sandoz trebuie iniţiat în primele 72 de ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este 1 g administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani) mg/m2,Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 administrată oral de două ori pe zi (până la maxim 2 g pe zi). Micofenolat mofetil Sandoz trebuie prescris numai la pacienţii cu o m2,suprafaţă corporală mai mare de 1,5 în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8), comparativ cu adulţii, poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie să luaţi în considerare factorii clinici relevanţi incluzând severitatea reacţiei adverse.

Copii (< 2 ani)

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandări privind administrarea dozelor şi, ca urmare, nu este recomandată utilizarea medicamentului la această grupă de vârstă.

Utilizarea în transplantul cardiac

Adulţi

Tratamentul oral cu micofenolat de mofetil trebuie iniţiat în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant cardiac.

Utilizarea în transplantul hepatic

Adulţi

Administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil trebuie efectuată în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală de micofenolat de mofetil trebuie iniţiată imediat ce aceasta poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g, administrată de două ori pe zi (3 g doză zilnică).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii şi adolescenţii cu transplant hepatic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Doza recomandată vârstnicilor este de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,5 g administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic.

Insuficienţa renală

La pacienţii cu transplant renal şi insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min/1,73 m2), cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g administrate de două ori pe zi. De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă postoperator întârzierea reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţa hepatică severă

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu transplant renal cu afectare severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac și afectare severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozei sau întreruperea administrării Micofenolat mofetil Sandoz. Nu există argumente pentru ajustarea dozei de Micofenolat mofetil Sandoz după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică, obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentului rejetului primar sau refractar de organ, la copiii și adolescenții cu transplant.

Mod de administrare

Administrare orală.

Precauții care trebuie luate în considerare înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Deoarece micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la șobolan și iepure, comprimatele de Micofenolat mofetil Sandoz nu trebuie zdrobite.

Aciclovir Atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir s-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovirului în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatul fenolic al AMF, creşterea AMFG cu 8%) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului sunt crescute în caz de insuficienţă renală, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi, ca urmare, să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la acid micofenolic (AMF). Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic (de exemplu colestiramină, ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele a căror metabolizare interferă cu circuitul enterohepatic trebuie administrate cu precauţie, datorită posibilităţii acestora de a scădea eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei doze unice de 1,5 g micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi, trataţi în prealabil cu 4 g colestiramină de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat scăderea cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, datorită posibilităţii de scădere a eficacităţii micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu a fost influenţată de micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul concomitent cu ciclosporină este întrerupt, se anticipează creşterea cu aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30- 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteriile producătoare de glucuronidază β în intestin (de exemplu, clasele de antibiotice aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone și peniciline) pot interfera cu recirculația enterohepatică AMFG/AMF, ceea ce duce la o reducere a expunerii sistemice AMF. Sunt disponibile informații privind următoarele antibiotice: Ciprofloxacină şi amoxicilină plus acid clavulanic Reducerea concentraţiei pre-dozei de AMF cu aproximativ 50% s-a raportat la pacienţii la care s-a efectuat transplant renal, în zilele imediat următoare administrării de ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect are tendinţa de a se diminua şi de a înceta la câteva zile de la întreruperea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiei pre-doză nu reflectă cu acurateţe modificările expunerii globale la AMF. Prin urmare, modificarea dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa dovezilor clinice ale disfuncţiei grefei. Oricum, trebuie realizată monitorizare clinică atentă pe parcursul asocierii şi o perioadă scurtă după încetarea tratamentului cu antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu norfloxacină, respectiv cu metronidazol. Totuşi, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după administrarea unei doze unice de micofenolat de mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamentele care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă de medicamente care afectează glucuronidarea AMF poate modifica expunerea la AMF. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil. Isavuconazol La administrarea concomitentă de isavuconazol a fost observată o creștere a ASC0-∞ cu 35% la AMF. Telmisartan Administrarea concomitentă de telmisartan şi micofenolat de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii UGT1A9. Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu cu administrare de doză unică, în cadrul căruia s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil şi dozele intravenoase recomandate de ganciclovir, cunoscând efectele insuficienţei renale asupra profilului farmacocinetic al micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi al ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea concomitentă a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului. Nu se anticipează modificări importante ale farmacocineticii AMF şi nu este necesară ajustarea dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează concomitent micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost influenţate de administrarea concomitentă a micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 5.2). Rifampicină La pacienţii care nu utilizează concomitent ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină scăderea expunerii la AMF (ASC0-12h) cu 18% până la 70%. În cazul în care se administrează concomitent rifampicină, se recomandă monitorizarea expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice. Sevelamer S-au observat scăderi ale Cmax şi ASC0-12h ale AMF cu 30% şi, respectiv 25% atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat concomitent cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (adică rejetul grefei). Totuşi, este recomandat să se administreze micofenolatul de mofetil cu cel puţin o oră înainte de sau la trei ore după utilizarea sevelamerului, pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei AMF. Nu există date privind administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu chelatori de fosfaţi, alţii decât sevelamerul. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care a fost iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ influenţate de administrarea concomitentă de tacrolimus. Contrar s-a observat creşterea cu aproximativ 20% a ASC pentru tacrolimus, atunci când au fost administrate doze repetate de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice de tacrolimus nu par să fie influenţate de administrarea micofenolatului de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Vaccinuri vii Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imunitar deficitar. Răspunsul imun la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi şi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. Interacțiuni potențiale La maimuţe, administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil a determinat creşterea de 3 ori ASC a AMFG. Astfel, alte medicamente cunoscute că sunt eliminate prin secreţie tubulară renală pot intra în competiţie cu AMFG şi, ca urmare, pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor medicamente care se elimină prin secreţie tubulară.

Femei cu potențial fertil Sarcina trebuie evitată în timpul tratamentului cu micofenolat. Prin urmare, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze cel puțin o metodă fiabilă de contracepție (vezi pct. 4.3) înainte de inițierea tratamentului cu Micofenolat mofetil Sandoz, în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului; cu excepția cazului în care metoda de contracepție aleasă este abstinența. Se recomandă utilizarea suplimentară a două forme de contracepție complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timupl sarcinii, exceptând cazurile în care nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenția rejetului de transplant. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea sarcinii printr-un test de sarcină negativ pentru a elimina utilizarea neintenționată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile cu potențial reproductiv trebuie informate cu privire la riscul crescut de avort și malformații congenitale la începutul tratamentului și trebuie sfătuite să prevină sau să nu planifice o sarcină. Înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, femeile cu potențial fertil trebuie să facă două teste de sarcină, de urină sau de sânge, cu o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml care să iasă negative pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă ca al doilea test să se efectueze după 8-10 zile de la primul test. Pentru transplantul efectuat în urma unui deces, dacă nu este posibil să se efectueze două teste la un interval de 8-10 zile înainte de inițierea tratamentului (datorită momentului disponibilității organelor de transplant), trebuie efectuat un test de sarcină imediat înainte de începerea tratamentului și alt test după 8-10 zile de la primul test. Testele de sarcină trebuie repetate conform recomandării clinice (de exemplu după orice eroare în măsura de contracepție). Rezultatele testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. În cazul apariției unei sarcini, pacientele trebuie instruite să se adreseze medicului. Micofenolatul este un teratogen uman puternic, cu un risc crescut de avort spontan și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • Avorturile spontane au fost raportate la 45-49% dintre femeile gravide expuse la micofenolatul de mofetil, comparativ cu o rată raportată cuprinsă între 12 și 33 % la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil. • Conform rapoartelor din literatura de specialitate, malformațiile au apărut la 23-27% din nașteri la femeile expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2-3% din nașteri în cazul populației totale și aproximativ 4-5% din nașteri la pacienții cu transplant de organe solide tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolatul de mofetil). Malformațiile congenitale, inclusiv malformațiile multiple, au fost observate după punerea pe piață la copiii pacienților expuși la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii, în asociere cu alte imunosupresoare. Cele mai frecvente malformații raportate au fost următoarele: • Anomalii la nivelul urechii (de exemplu anomalii de formare sau absența urechii externe), atrezia de canal auditiv extern (urechea medie). • Malformații faciale, precum buza cleft, palatoschizis, micrognație și hipertelorism orbital. • Anomalii ale ochilor (de exemplu colobom). • Boală cardiacă congenitală, precum defect septal atrial și ventricular. • Malformații ale degetelor (de exemplu polidactilie, sindactilie). • Malformații traheo-esofagiene (de exemplu atrezie esofagiană). • Malformații ale sistemului nervos, precum spina bifida. • Anomalii renale. În plus, au fost raportate cazuri izolate ale următoarelor malformații: • Microftalmie, • Chist de plex coroid congenital, • Agenezie de sept pellucid, • Agenezia nervilor olfactivi. Studiile la animal au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate demonstrează că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, administrarea Micofenolat mofetil Sandoz este contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbați Datele clinice limitate nu au indicat un risc crescut de malformații sau avort în urma expunerii tatălui la micofenolat de mofetil. AMF are un efect teratogen puternic. Nu se cunoaște dacă AMF este prezent în materialul seminal. Informațiile extrase din studiile la animal au arătat că, cantitatea maximă de AMF care ar fi putut fi transfertată la femei este foarte mică și este puțin probabil să aibă efect. Micofenolatul s-a dovedit a fi genotoxic în studiile la animal la concentrații care depășesc expunerile terapeutice doar cu intervale înguste la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet exclus. Prin urmare, sunt recomandate următoarele măsuri de precauție: pacienților bărbați activi din punct de vedere sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive fiabile în timpul tratamentului și încă cel puțin 90 de zile de la întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienții bărbați cu potențial fertil trebuie informați despre sau să dicute cu un profesionist din domeniul sănătății riscurile potențiale dacă doresc să procreeze.