RCP · METOTREXAT EBEWE 10 mg/ml

Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:

În tratamentul artritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile activă (JIA) și psoriazisului Metotrexat Ebewe (metotrexat) trebuie utilizat doar o dată pe săptămână. Erorile de dozare în utilizarea Metotrexat Ebewe (metotrexat) pot duce la reacții adverse grave, inclusiv decesul. Vă rugăm să citiți foarte atent acest punct al rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și o înțelegere completă a riscurilor terapiei cu metotrexat. Metotrexat Ebewe se administrează injectabil, o dată pe săptămână.

Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administrează numai o dată pe săptămână.

Medicul trebuie să precizeze o anumită zi din săptămână ca „zi pentru injecţie”.

Administrarea de rutină trebuie făcută de personalul medical. Dacă starea clinică permite, în anumite situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, este obligatorie instruirea detaliată a pacientului, efectuată de către medic, în vederea administrării medicamentului.

Pacienții trebuie informați și instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, în cazul autoadministrării de metotrexat. Prima injecție cu Metotrexat Ebewe trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

Doze la pacienţi cu artrită reumatoidă:

Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat, o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu câte 2,5 mg pe săptămână. Alternativ, se poate utiliza o doză inițială mai mare. Doza medie săptămânală este de 15 mg - 20 mg de metotrexat. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere posibilă.

Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Doze la copii (> 3 ani) şi adolescenţi cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice:

/m2Doza recomandată este 10 – 15 mg suprafaţă corporală (BSA)/săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală /săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării tratamentului. Din cauza datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.

Pacienţii cu AJI trebuie să se adreseze totdeauna unităţilor de reumatologie specializate în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea administrării la această grupă de pacienţi ( vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică:

Doza inițială recomandată (în raport cu un adult cu greutate corporală medie de 70 kg): Este recomandată o doză test unică de 2,5-5 mg este pentru evaluarea toxicității.

Dacă parametrii de laborator rămân nemodificați 1 săptămână mai târziu, se va continua cu o doză de aproximativ 7,5 mg. Doza este crescută treptat (cu creșteri de 5-7,5 mg pe săptămână), în timp ce se monitorizează parametrii de laborator, până la obținerea unui rezultat optim al tratamentului. În general, nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg metotrexat.

După obținerea rezultatului dorit, doza trebuie redusă treptat, pe cât posibil, până la cea mai mică doză de întreținere eficientă pentru fiecare pacient individual.

Răspunsul la terapie apare în general după 4-8 săptămâni. După aceea, terapia este continuată sau întreruptă în funcție de tabloul clinic și modificările parametrilor de laborator.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală.

În tabelul următor sunt enumerate dozele recomandate pentru pacienții cu insuficiență renală; datorită variabilității farmacocinetice pronunțate de la o persoana la alta, poate fi necesară o ajustare suplimentară a dozei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special indusă de consumul de alcool etilic. Metotrexatul este contraindicat dacă valorile bilirubinemiei sunt > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Vârstnici

Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii vârstnici din cauza reducerii funcţiilor hepatice şi renale, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţi cu al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită) Deoarece la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie timpul de înjumătăţire plasmatică al Metotrexat Ebewe poate fi prelungit de 4 ori față de valoarea normală, pot fi necesare reducerea dozei sau în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).

Durată şi mod de administrare:

Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.

Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi injectat pe cale intramusculară, intravenoasă sau subcutanată.

La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.

Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, lipsită de particule vizibile.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare, zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vezi pct. 6.6.

Tratamentul cu Metotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul vulgar sever şi artrita psoriazică este pe termen lung.

Poliartrita reumatoidă

Răspunsul la tratament la pacienţii cu artrită reumatoidă este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică

În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.

Notă:

Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozelor, din cauza biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.

Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi mielosupresia severă neprevăzută și stomatita. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și metotrexat trebuie evitată. L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente cu metotrexat. În experimentele pe animale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul salicilic, au determinat reducerea secreției tubulare de metotrexat și, în consecință, au crescut efectele sale toxice. Prin urmare, administrarea acestor medicamente concomitent cu doze mici de metotrexat trebuie utilizată cu precauție. Au fost raportate efecte secundare grave, incluzând decese, supresia puternică și bruscă a măduvei osoase, anemia aplastică și toxicitate gastrointestinală, în cazul utilizării concomitente a AINS și metotrexat, în special la doze mari. În prezența factorilor de risc, de exemplu funcția renală compromisă, utilizarea concomitentă a AINS și a metotrexatului nu este recomandată. Utilizarea combinată a metotrexatului cu DMARD (de exemplu, sărurile de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu a fost studiată și nu poate fi exclusă o creștere a toxicității metotrexatului. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate duce la eliminarea renală întârziată sau inhibată a metotrexatului și poate duce la creșterea valorilor plasmatice ale metotrexatului cu semne clinice și simptome de toxicitate. La pacienții cu insuficiență renală trebuie luate măsuri de precauție. Hepatotoxicitatea metotrexatului poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool sau la administrarea altor medicamente hepatotoxice, de ex. azatioprină, leflunomidă, retinoizi, sulfasalazină. Pacienții care iau în plus medicamente hepatotoxice trebuie monitorizați cu atenție. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat. Următoarele medicamente pot crește biodisponibilitatea metotrexatului (creșterea indirectă a dozei) și pot determina creșterea toxicității sale din cauza deplasării metotrexatului legat de proteinele plasmatice: derivații de amidopirină, acidul para-aminobenzoic, barbituricele, doxorubicina, contraceptivele orale, fenilbutazona, fenitoina, probenecidul, salicilații, sulfonamidele, tetraciclinele, tranchilizantele, sulfonilureele, penicilinele, pristinamicina și cloramfenicolul. Utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. Următoarele medicamente pot determina o reducere a secreției tubulare și, în consecință, creșterea toxicității metotrexatului (prin creșterea indirectă a dozei), în special la doze mici: acid para- aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilați, sulfonamide și alți acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. Penicilinele și sulfonamidele pot, în cazuri individuale, să reducă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot apărea concentrații serice crescute de metotrexat cu toxicitate hematologică și gastro-intestinală simultană. Secreția renală tubulară este redusă de ciprofloxacină. Utilizarea metotrexatului cu acest medicament trebuie monitorizată cu atenție. Antibioticele orale cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele non-absorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu circulația enterohepatică datorită inhibării florei intestinale sau suprimării metabolismului bacterian. Sub (pre-) tratament cu medicamente care pot avea efecte adverse asupra măduvei osoase (de exemplu, derivații de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetoprim- sulfametoxazol, citostatice), trebuie luată în considerare posibilitatea apariției tulburărilor hematopoietice marcate cauzate de tratamentul cu metotrexat. Administrarea concomitentă a metamizolului și metotrexatului poate crește efectul toxic hematologic al metotrexatului, în special la pacienți vârstnici. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată. Administrarea concomitentă cu medicamente care determină deficiență de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creșterea toxicității metotrexatului. Prin urmare, trebuie să se acorde o atenție deosebită prezenței deficitului de acid folic. Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin acid folinic sau a preparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau derivați, poate afecta eficacitatea metotrexatului. Deși combinația dintre metotrexat și sulfasalazină poate crește eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de reacții adverse, acestea au fost observate numai la câte un singur pacient în cadrul mai multor studii. Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentrațiile sanguine de teofilină trebuie monitorizate atunci când se administrează concomitent cu metotrexat. Utilizarea excesivă a băuturilor care conțin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conțin cafeină, ceai negru) trebuie evitată în timpul tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni între metotrexat și metilxantine la nivelul receptorilor de adenozină. Utilizarea combinată a metotrexatului și a leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie. Metotrexatul conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice de mercaptopurine. Prin urmare, combinația dintre acestea poate necesita ajustarea dozelor. În administrarea concomitentă de triamteren și metotrexat au fost raportate supresia măduvei osoase și niveluri scăzute ale folatului. Amiodarona a determinat ulcerarea leziunilor cutanate la pacienții care au primit metotrexat pentru tratamentul psoriazisului. La unii pacienți cu psoriazis s-a raportat cancer de piele la administrarea de metotrexat și terapia cu PUVA. Radioterapia efectuată pe parcursul tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a ţesuturilor moi sau a oaselor. În timpul tratamentului cu metotrexat, nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri vii (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a levetiracetamului cu metotrexat scade clearance-ul metotrexatului, ducând la creșterea/prelungirea concentrației de metotrexat din sânge până la niveluri potențial toxice. Nivelul metotrexatului și al levetiracetamului din sânge trebuie monitorizat cu atenție la pacienții tratați concomitent cu cele două medicamente.

Femei cu potențial fertil/Contracepția Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul terapiei și cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire la riscul malforațiilor asociate cu metotrexat și trebuie să excludă existența unei sarcini prin măsuri adecvate, de exemplu teste de sarcină. În timpul tratamentului testele de sarcină trebuie repetate conform recomandărilor clinice (de exemplu după orice eroare legată de măsurile de contracepție). Femeile cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și planificare. Contracepția la bărbați Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. În studiile la animale s-a demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus. Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort după expunerea tatălui la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). După expunerea tatălui la doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort. Ca măsuri de precauție, bărbaților activi sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul terapiei și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze lichid seminal în timpul terapiei și timp de 3 luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Sarcina Metotrexat Ebewe este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct 4.3). În caz de apariție a sarcinii în timpul tratamentului și după 6 luni de la inițiere, se recomandă evaluare medicală cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra copilului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examene ultrasonografice pentru a confirma dezvoltarea normală a fătului. În studiile efectuate la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special în timpul primului trimestru de sarcină (a se vedea pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul este teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal, avort și/sau malformații congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central și asociate extremităților). Metotrexatul are un efect teratogen marcat la om, determinând un risc crescut de avorturi spontane, restricție de creștere intrauterină și malformații congenitale, în cazul expunerii în timpul sarcinii. - Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele tratate cu medicamente, altele decât metotrexat. - Malformațiile congenitale majore au apărut la 6,6% dintre nou-născuții vii ai gravidelor expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% la pacientele tratate cu medicamente, altele decât metotrexat. Sunt disponibile date insuficiente pentru expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt așteptate procente mai mari de avorturi spontane și malformații congenitale. Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale. Alăptarea Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate să scadă fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul poate determina oligospermie, tulburări menstruale și amenoree. În cele mai multe cazuri aceste reacții au fost reversibile după întreruperea tratamentului.