RCP · METORTHRIT 10 mg/ml

Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experienţă în utilizarea metotrexatului şi care înţeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Avertisment important cu privire la dozarea Metorthrit (metotrexat):

În tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului și al artritei psoriazice, care necesită administrarea dozei o dată pe săptămână, Metorthrit (metotrexat) trebuie să fie utilizat o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Metorthrit (metotrexat) pot provoca reacţii adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiţi cu multă atenţie această secţiune a Rezumatului caracteristicilor produsului.

Metorthrit se administrează injectabil o dată pe săptămână.

Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metorthrit se administrează numai o dată pe săptămână.

Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca „zi pentru administrarea injecţiei”.

Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Metorthrit trebuie facută sub strictă supraveghere medicală.

Doze

Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă

Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu metotrexat al poliartritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.

Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică (AIJ) mg/m2Doza recomandată este de 10-15 suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile mg/m2refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 suprafaţă corporală (SC)/ o dată pe săptămână.

Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a tratamentului.

Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.

Pacienţii cu AIJ trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor.

Singuranţa şi eficacitatea Metorthrit la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile.

Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică Se recomandă administrarea parenterală a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi, dar nu trebuie depăşită o doză săptămânală maximă de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după aproximativ 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator. După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepţionale, însă ea nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va creşte foarte mult.

Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgar şi al artritei psoriazice constituie un tratament de lungă durată.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Metorthrit trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dozele trebuie ajustate după cum urmează:

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic. Administrarea metotrexatul este contraindicată în cazul în care valorile bilirubinei sunt >5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii vârstnici din cauza funcţiilor hepatice şi renale reduse, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2).

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită) Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metorthrit poate fi prelungit de 4 ori faţă de valoarea normală, la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, poate fi necesară reducerea dozei sau în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).

Mod de administrare:

Medicamentul este numai pentru o singură administrare.

Metorthrit soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale subcutanată, intramusculară sau intravenoasă. La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.

Pentru instrucţiuni suplimentare de utilizare şi manipulare, vezi pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare, zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.

Notă

Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament poate fi luată în considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.

AINS inclusiv acidul salicilic În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic, au determinat scăderea secreţiei tubulare a metotrexatului şi, ca o consecinţă, creşterea efectului toxic al acestuia. Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în asociere cu metotrexatul, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală. Hepatotoxicitate Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului. Pacienţii care utilizează metotrexat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu, leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină, retinoizi) trebuie să fie atent monitorizaţi pentru posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu Metorthrit. Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi, cum sunt acitretinul şi etretinatul, creşte riscul de hepatotoxicitate. Medicamente hematotoxice Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu, metamizol) creşte posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului. Interacțiuni farmacocinetice Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamente anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte timpul de înjumătăţire al 5-fluorouracilului). Modificări ale biodisponibilității metotrexatului Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe locurile de legare de albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a dozei). Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi, astfel, să determine o creştere indirectă a dozei. Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în cazuri izolate, să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina concentraţii serice crescute ale metotrexatului, cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală. Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg, pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau să interfere cu circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian. Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero- hepatice. În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului. Administrarea în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate determina interacţiuni medicamentoase. Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a determinat o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un singur caz, când metotrexatul s-a administrat în asociere cu pantoprazolul, s-a observat inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi frisoane. Medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase În cazul administrării de medicamente care pot determina reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în vedere riscul major de tulburări hematopoietice. Metabolismul folatului Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu, sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului. Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și metotrexat trebuie evitată. Alte medicamente antireumatice În general, în cazul administrării de Metorthrit în asociere cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului. În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, ceea ce s-a observat în cadrul câtorva studii, la un număr redus de pacienţi. Ciclosporină Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc crescut de disfuncție renală. În plus, există o plauzibilitate biologică a imunosupresiei excesive și a complicațiilor asociate acesteia. Teofilină și cafeină Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul. Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici. Leflunomidă Utilizarea metotrexatului în asociere cu leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul determină creşterea concentraţiei plasmatice a mercaptopurinelor. De aceea, asocierea acestora poate necesita ajustarea dozelor. Medicamente imunomodulatoare În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie. Radioterapie Radioterapia efectuată pe durata tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a ţesuturilor moi sau celei osoase. Vaccinuri Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedurilor imunologice pentru înregistrarea reacţiilor imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/ contracepţia la femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea terapiei, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existența unei sarcini prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în folosirea măsurilor contraceptive). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii. Contracepția la bărbați Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după expunerea paternă. Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni după întreruperea acesteia. Sarcina Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului. În studiile pe animale, metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi spontane și/sau anomalii congenitale (de exemplu, craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități). Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii. • Au fost raportate avorturi spontane la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat. • Malformațiile majore au apărut la 6,6% din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat. Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor congenitale. Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale. Alăptarea Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii adverse la sugar, tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului.