RCP · METHOTREXAT "EBEWE" 5000 mg/50 ml 100mg/ml

Adulţi şi copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (in bolus sau în perfuzie), intratecal, intraarterial şi intraventricular. Dozele se calculează în funcţie de greutatea pacientului sau de suprafaţa corporală, cu excepţia administrării intratecale sau intraventriculare, în care doza maximă recomandată este de 15 mg. Dozele trebuie reduse în caz de deficit hematologic, de afectare hepatică sau renală. Dozele mai mari (peste 100 mg) se administrează, de regulă, în perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de maximum 24 ore. O parte din doză se poate administra prin injectare rapidă intravenoasă iniţială.

Schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de indicaţie.

Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice într-o gamă largă de boli neoplazice, în monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale. Ca urmare, schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de utilizarea clinică, mai ales în cazul administrării a peste 150

1 mg/m2, caz în care este urmat de administrarea de folinat de calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice.

Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de metotrexat administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize, în decurs de 12-24 ore, prin injectare intramusculară, administrare intravenoasă in bolus sau în perfuzie sau pe cale orală, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la intervale de 6 ore, în următoarele 48 ore. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un interval de 8-24 ore de la începerea administrării injectabile de metotrexat. În cazul utilizării dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficientă administrarea unui comprimat (15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore.

Următoarele regimuri terapeutice sunt numai exemple.

Leucemie: - 3,3 mg/m2 în asociere cu alte citostatice, o dată pe zi, timp de 4-6 săptămâni; - 2,5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; - 30 mg/m2/săptămână, ca terapie de întreţinere; - doze mai mari, între 1 şi 12 g/m2 (intravenos la intervale de 1-6 ore) repetate la 1-3 săptămâni; - 20 mg/m2 în asociere cu alte citotoxice, o dată pe săptămână.

Limfoame non-Hodgkiniene: - terapia asociată cuprinde doze între 500 - 2000 mg/m2, o dată pe săptămână sau la intervale de 3 săptămâni. - o dată pe săptămână, 7 500 mg/m2 intravenos.

Cancer mamar: - 40 mg/m2 intravenos în asociere cu alte citostatice în ziua 1, sau 1 şi 3, sau 1 şi 8, sau de 3 ori pe an.

Coriocarcinom: - 15-30 mg pe zi, timp de 5 zile, la intervale de o săptămână sau mai mult.

Anestezicele pe bază de oxid nitric potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic și determină mielosupresie și stomatită severe și imprevizibile. Acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu. L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente. Colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulației enterohepatice. Administrarea concomitentă de concentrate eritrocitare și metotrexat necesită o monitorizare specială a pacientului. La pacienții cărora li se administrează transfuzii de sânge după perfuzii cu metotrexat cu durata de peste 24 ore, poate să apară toxicitatea crescută ca urmare a concentrațiilor plasmatice mari prelungite de metotrexat. Medicamentele care cauzează deficit de acid folic și/sau reducerea secreției tubulare, precum sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, au determinat cazuri rare de toxicitate crescută (mielosupresie) a metotrexatului în timpul tratamentului concomitent. Ca urmare, este necesară precauția specială în deficitul de acid folic deja existent deoarece acesta poate determina creșterea toxicității cu metotrexat. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente cu vitamine care conțin acid folic sau derivați ai acestuia pot afecta eficacitatea metotrexatului. Folinatul de calciu administrat în doze mari poate reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal. Hepatotoxicitatea poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool etilic sau de medicamente hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi (de exemplu etretinat), sulfasalazină. Pacienții care trebuie să utilizeze și medicamente hepatotoxice trebuie monitorizați cu atenție. În cazuri izolate, corticosteroizii administrați concomitent cu metotrexat determină herpes zoster diseminat și nevralgie postherpetică. Utilizarea asociată de metotrexat și leflunomidă poate crește riscul de pancitopenie (reducerea severă a tuturor celulelor sanguine). Utilizarea concomitentă de mercaptopurină și metotrexat poate crește concentrațiile plasmatice de mercaptopurină, probabil datorită inhibării metabolizării mercaptopurinei, astfel fiind necesară ajustarea dozei în timpul tratamentului asociat. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat. Administrarea concomitentă de AINS și metotrexat determină concentrații plasmatice crescute și persistente de metotrexat, rezultând decesul datorită toxicității hematologice și gastro-intestinale severe. În studiile clinice efectuate la animale, AINS, inclusiv acid salicilic, au determinat o reducere a secreției tubulare de metotrexat și, în consecință, au amplificat efectele toxice ale acestuia. Prin urmare, AINS și dozele mici de metotrexat trebuie asociate numai cu atenție deosebită. Antibioticele orale, precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian. În cazuri individuale, penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot apărea concentraţii plasmatice crescute de metotrexat în mod concomitent cu toxicitate hematologică şi gastrointestinală. Secreția tubulară renală este redusă de ciprofloxacină; utilizarea asociată cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. La pacienții cu leucemie limfocitară acută s-a observat o reducere a concentrațiilor plasmatice de fenitoină în timpul tratamentului de inducție care, în plus față de prednison, vincristină și 6- mercaptopurină, au utilizat, de asemenea, metotrexat în doze mari și folinat de calciu. Utilizarea concomitentă de primetamină sau co-trimoxazol și metotrexat poate determina pancitopenie, posibil prin inhibarea dihidrofolat reductazei datorită asocierii (a se vedea mai jos interacțiunile dintre sulfonamide și metotrexat). Administrarea de procarbazină în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat crește riscul de insuficiență renală. Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate determina întârzierea sau inhibarea eliminării renale, astfel determinând o creștere indirectă a dozei. Utilizarea asociată a inhibitorilor pompei de protoni cu doze mari de metotrexat trebuie evitată dacă este posibil și se recomandă prudență deosebită la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții tratați concomitent cu retinoizi, de exemplu etretinat, și metotrexat trebuie monitorizați cu atenție pentru o posibilă hepatotoxicitate crescută. Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză a țesutului moale sau necroză osoasă. Utilizarea concomitentă de metotrexat și citarabină poate crește riscul de reacții adverse neurologice severe, variind de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral. Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentraţiile sanguine ale teofilinei trebuie monitorizate regulat în cazul administrării concomitente cu metotrexat. Următoarele medicamente pot determina o toxicitate crescută a metotrexatului ca urmare a deplasării metotrexatului de proteinele plasmatice: derivați de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide, tetracicline și tranchilizante. Aceste medicamente cresc disponibilitatea biologică a metotrexatului (creștere indirectă a dozei) și pot crește toxicitatea. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. Următoarele medicamente pot reduce secreția tubulară și, în consecință, crește toxicitatea metotrexatului, în special la doze mici: acid para-aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilați, sulfonamide și alți acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. Nefrotoxicitatea poate fi crescută în asociere cu doze mari de metotrexat, cu potențial nefrotoxic (de exemplu cisplatină). În timpul tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra măduvei osoase (de exemplu derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetropim-sulfametoxazol, citostatice) trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a afecțiunilor hematopoietice profunde ca urmare a tratamentului cu metotrexat.

Sarcina Metotrexatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece există date care atestă riscul teratogenic la om (craniofacial, cardiovascular și malformații ale extremităților). La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină. Deoarece femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul și trei luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat, trebuie inițiată o formă eficientă de contracepție. Dacă totuși apare o sarcină în această perioadă sau dacă tratamentul este esențial, trebuie să se acorde consiliere medicală cu privire la riscul efectelor dăunătoare asupra copilului, iar tratamentul trebuie inițiat numai dacă beneficiile depășesc riscurile pentru făt. Deoarece metotrexat poate fi mutagenic, bărbații și femeile trebuie să utilizeze o formă eficientă de contracepție în timpul și după tratament. Dacă un bărbat sau o femeie dorește să conceapă unui copil, aceștia sunt sfătuiți să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului. Alăptarea Întrucât metotrexatul trece în laptele matern, tratamentul este contraindicat în perioada de alăptare. Dacă tratamentul cu metotrexat este esențial în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).