RCP · METHASAN 10 mg/ml

Tratamentul de substituţie cu metadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide.

Clorhidratul de metadonă acţionează timp de 24 de ore şi trebuie administrat zilnic la aceeaşi oră.

Doze

Adulţi

Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.

Medicamentul trebuie diluat de către un profesionist în domeniul sănătăţii înainte de utilizare. Vă rugăm să consultați “Mod de administrare” din cadrul acestei secțiuni, precum și secțiunea 6.6 pentru instrucțiuni suplimentare.

Doza inițială trebuie administrată dimineaţa.

Acest medicament nu trebuie administrat injectabil.

Doza trebuie ajustată treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient.

Doza trebuie administrată exclusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de către medic. Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient.

Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea dozei, obiectivul terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.

Este posibil ca ghidurile naționale să difere în ceea ce privește dozele descrise mai jos și, de acea, trebuie urmate.

Inițierea tratamentului

În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 20 mg şi 30 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide este crescută, doza iniţială uzuală va fi cuprinsă între 25 mg şi 40 mg.

Trebuie menţionat faptul că pierderea toleranţei la opioide poate să apară în câteva zile după întreruperea/reducerea consumului obişnuit de opiacee.

Pacienţilor cu un prag de toleranţă scăzut sau nesigur (de exemplu după ieşirea din închisoare) trebuie să li se administreze cea mai mică doză inițială posibilă.

Pentru evitarea simptomelor de sevraj, se poate administra o doză suplimentară în seara primei zile de tratament, în funcţie de efectul subiectiv sau obiectiv. Această administrare trebuie efectuată numai sub atentă monitorizare medicală şi supraveghere în cadru spitalicesc, acolo unde este cazul.

Dacă apar simptome de sevraj, doza trebuie crescută treptat, cu maximum 5-10 mg clorhidrat de metadonă per administrare. Titrajul dozelor este complet dacă nu mai apar simptome de sevraj. Trebuie luate în considerare limitele toleranţei individuale.

Doza individuală în timpul fazei de titrare se realizează prin administrarea de volume diferite, măsurate cu seringa gradată inclusă în ambalaj, care are o acurateţe de 0,25 ml (corespunzător la 2,5 mg clorhidrat de metadonă pentru mărimile de ambalaj de 100, 150, 300, 500 ml) sau cu o cupă de măsurare gradată, care are o acurateţe de 0,5 ml (corespunzător la 5,0 mg clorhidrat de metadonă; pentru mărimea de ambalaj de 1000 ml). Doza unică măsurată cu precizie poate fi diluată cu volume diferite, conform prescripţiei medicului. Pentru prepararea soluţiei gata pentru administrare vezi secţiunea “Mod de administrare” precum şi pct. 6.6 pentru tipul diluţiei şi pct. 6.3 privind stabilitatea corespunzătoare soluţiei diluate.

Tratamentul de întreţinere

În scopul efectuării tratamentului de întreţinere, se recomandă o creştere a dozei cu maximum 10 mg o dată. Metadona are o rată de eliminare scăzută, fapt care conduce la o dezvoltare lentă a toleranţei, fiecare creştere a dozei putând determina deprimare respiratorie într-un interval de timp de 1-2 săptămâni. Majoritatea pacienţilor cu tratament de întreţinere vor necesita doze de 60 mg - 120 mg pe zi, în scopul efectuării unui tratament eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să necesite o doză mai mare. Doze mai mari trebuie administrate numai în cazuri individuale, justificate şi numai în cazul în care consumul simultan poate fi exclus. Se recomadă determinarea concentraţiilor plasmatice ale metadonei.

Metadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent, există risc de acumulare şi supradozaj. Doza maximă recomandată este de 150 mg/zi şi trebuie administrată numai în cazuri foarte rare (cu excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite). Motivul acestei limitări a dozei constă în creşterea frecvenţei de apariţie a prelungirii intervalului QT, torsadei vârfurilor şi cazurilor de stop cardiac la doze mai mari (vezi pct. 4.4).

Trecerea la tratamentul cu alte substanţe de substituţie

Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu metadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină administrată sublingual (în special în asociere cu naloxona), doza de metadonă trebuie redusă treptat la 30-50 mg/zi. Doze mai mari de metadonă pot determina sevraj forţat, din cauza unei legări mai stabile a buprenorfinei pe receptorul μ şi a agonismului său parţial. Pentru a evita agravarea sevrajului, inducția cu buprenorfină trebuie întreprinsă atunci când semnele obiective ale sevrajului devin evidente.

Dacă se face trecerea de la levometadonă la metadonă, trebuie avut în vedere un raport de doze de 1:2 (levometadonă:metadonă), respectiv 10 mg clorhidrat de levometadonă corespund unei doze de 20 mg clorhidrat de metadonă (2 ml Methasan).

Unii pacienţi pot necesita o ajustare suplimentară a dozei la trecerea de la tratamentul cu levometadonă la cel cu metadonă.

Modificări ale dozei

Modificările dozei trebuie efectuate de medicul responsabil cu continuarea tratamentului, numai după consultarea cu medicul responsabil cu stabilirea dozelor de întreţinere.

Reducerea dozei şi întreruperea tratamentului

Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, dacă este posibil, cu paşi mici (cu câte 5 mg – 10 mg clorhidrat de metadonă) pe parcursul mai multor săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, cu o atenție specială asupra consumului simultan (prelevarea de mostre de urină sub supraveghere).

Întreruperea rapidă a administrării metadonei poate determina apariţia simptomelor de sevraj şi o scădere a toleranţei la opiacee într-un interval de timp foarte scurt.

Dozele mari de opiacee sunt tolerate numai la administrarea de lungă durată. Astfel, pacientul trebuie informat foarte clar asupra toleranţei la opiacee şi a riscurilor privind recurenţa, inclusiv asupra riscului privind supradozajul cu efect letal.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Methasan nu este recomandată la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

Adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Există date disponibile privind utilizarea metadonei la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, însă nu se pot face recomandări privind dozele.

Pacienţi cu vârsta peste 65 ani

Ca urmare a clearace-ului scăzut, pentru prevenirea supradozajului, poate fi necesară reducerea dozei la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică

La pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică uşoară până la moderată, poate fi necesară prelungirea intervalului dintre administrările dozei sau reducerea dozei. În cazul bolilor hepatice cronice stabile nu este necesară ajustarea dozei de întreţinere (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Paciente gravide

Pentru pacientele gravide poate fi necesară administrarea dozei de două ori pe zi, din cauza accelerării metabolizării prin inducţie enzimatică, scăderii absorbţiei şi clearance-ului crescut (pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.6).

Mod de administrare

Administrare orală.

Methasan

Methasan poate fi diluat cu solvenţi conservaţi şi vâscoşi în proporţii liber selecţionate sau cu apă purificată în proporţie de până la 1:3 (1 parte concentrat şi până la 2 părţi apă purificată). Pentru consumul imediat, concentratul poate fi diluat cu apă sau sucuri de fructe (de exemplu suc de mere sau portocale, cu excepţia sucului de grapefruit – vezi pct. 4.5), (vezi pct. 6.6). Ambalajul include o seringă gradată (pentru mărimile de ambalaj de 100, 150, 300, 500 ml) sau o cupă de măsurare gradată (pentru mărimea de ambalaj de 1000 ml) pentru măsurarea dozei necesare.

Pentru a evita confuziile, pe flacoanele utilizate trebuie înscrise solvenţii şi concentraţiile diluţiilor exprimate în mg/ml, inclusiv data preparării.

Trebuie avut în vedere ca doza zilnică să fie administrată sub supraveghere şi control vizual (de exemplu, într-o farmacie), în conformitate cu reglementările ghidurilor naţionale, cu excepţia cazului în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite. Medicul trebuie să informeze pacientul că administrarea orală este singura cale de administrare autorizată şi sigură a acestui medicament. În plus, el trebuie să sublinize posibilele consecinţe ale abuzului.

[În cazul prescrierii la domiciliu, medicul trebuie să se asigure că:

- riscurile pentru pacient și pentru alte persoane rezultate din prescrierea la domiciliu sunt excluse, pe cât posibil

- pacientul utilizează medicamentul de substituție prescris exact așa cum i-a fost recomandat

Prescierea la domiciliu trebuie întreruptă imediat dacă medicamentul este utilizat în mod eronat de către pacient.]

Durata tratamentului este în conformitate cu scopul terapeutic stabilit, cu progresul tratamentului de substituţie şi cu necesităţile individuale ale pacientului.

Durata tratamentului poate varia de la administrarea pe termen scurt a medicamentului (de exemplu tratamentul de substituţie în cazul pacienţilor dependenți de droguri internaţi în spital) la administrarea pe termen lung a acestuia.

Instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare sunt furnizate în secţiunea 6.6.

Interacţiuni farmacocinetice Inhibitori ai glicoproteinei P: metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a metadonei. De asemenea, efectul farmacodinamic al metadonei poate fi crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice. Inductori ai enzimei CYP3A4: metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inducerea CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile plasmatice vor scădea. Inductorii acestei enzime (barbiturice, carbamazepină, fenitoină, nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir, spironolactonă, dexametazonă, Hypericum perforatum (sunătoare) pot induce metabolizarea hepatică. De exemplu, la pacienţii trataţi cu metadonă (35 mg - 100 mg pe zi) valorile medii ale concentraţiei plasmatice maximale şi ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % după trei săptămâni de tratament concomitent cu efavirenz 600 mg pe zi, Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a început tratamentul cu metadonă. Ca urmare a acestor interacţiuni au fost raportate simptome de sevraj; prin urmare, poate fi necesară creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă. Inhibitori ai enzimei CYP3A4: metadona este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin inhibarea CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu canabinoide, delavirdină, claritromicină, telitromicină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, suc de grepfruit, cimetidină, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de fluvoxamină s-a demonstrat o creştere cu 40 - 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi doza de metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi care urmează tratamentul cu metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj. Medicamente care afectează aciditatea urinei: metadona este o bază slabă. Substanțele care acidifiază urina (cum sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte clearance- ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora li se administrează metadonă li se recomandă să evite produsele care conţin clorură de amoniu. Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: unii inhibitori de protează (amprenavir, nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile plasmatice ale metadonei. Când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat o creştere de două ori a ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale zidovudinei (un analog nucleozidic) când zidovudina este administrată atât oral, cât şi intravenos. Acest efect este mai evident după administrarea orală, decât după administrarea intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt probabil determinate de inhibarea glucuronoconjugării zidovudinei, însoţită de clearance-ul scăzut al zidovudinei. În timpul tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea apariţiei semnelor de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară scăderea dozei de zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă (zidovudina este un inductor al CYP3A4), pot apărea simptome tipice de sevraj la opioide în timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate). Didanozină şi stavudină: metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolizarea la nivelul primului pasaj a stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei. Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei. Administrarea concomitentă a Methasan cu metamizol, care este un inductor al enzimelor metabolizatoare, inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina o reducere a concentrațiilor plasmatice de Methasan, cu o scădere potențială a eficacității clinice. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când metamizol și Methasan sunt administrate concomitent; răspunsul clinic și / sau concentrațiile plasmatice ale medicamentului trebuie monitorizate, după caz. Tratamentul concomitent pentru infecția cu virusul Hepatitei C: În cadrul studiilor clinice s-a constat că telaprevir a redus semnificativ concentrația plasmatică maximă a metadonei. Canabidiol: administrarea concomitentă de canabidiol poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de metadonă. Interacţiuni farmacodinamice Antagonişti opioizi: naloxona şi naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc sindromul de sevraj. În mod similar, și buprenorfina poate declanşa simptomele de sevraj. Medicamente anestezice, sedative/hipnotice cum sunt benzodiazepinele sau medicamente înrudite (de exemplu, alte opioide, alcool, barbiturice, cloralhidrat și clormetiazol, anxiolitice, antipsihotice, antihistaminice de primă generație și antidepresive triciclice): Utilizarea concomitentă de opioide cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamente înrudite crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, comă și deces, din cauza efectului deprimant suplimentar asupra SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4). Medicamentele antipsihotice pot crește efectele sedative și hipotensive ale metadonei. Utilizarea concomitentă de opioide și gabapentinoide (gabapentin și pregabalin) crește riscul de supradozaj cu opioide, deprimare respiratorie și deces. Inhibarea peristaltismului: administrarea concomitentă a metadonei cu medicamente care inhibă peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) poate duce la constipaţie severă şi creştere a efectelor deprimante asupra SNC. Administrarea concomitentă a opioidelor cu antimuscarinice poate duce la constipaţie severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung. Prelungirea intervalului QT: metadona nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă), antipsihotice (tioridazină, haloperidol, sertindol, fenotiazine şi ziprasidonă), antidepresive (paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină, claritromicină, levofloxacină, moxifloxacină). Medicamentele serotoninergice: poate să apară sindrom serotoninergic la administrarea concomitentă de metadonă cu petidină, inhibitori de monoaminoxidază (MAO) şi subtanțe serotoninergice, cum sunt inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), inhibitor selectiv al recaptării serotoninei şi noradrenalinei (ISRSN) şi antidepresivele triciclice (ATC). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental, instabilitate autonomă, tulburări neuromusculare şi/sau simptome gastrointestinale. Inhibitori ai MAO: administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea inhibării SNC, hipotensiune arterială gravă şi/sau apnee. Analgezice: efectul analgezic al tratamentului de substituţie poate fi insuficient în cazul pacienţilor cărora li se administrează o doză stabilă de metadonă şi care prezintă traume fizice, durere postoperatorie sau alte forme de durere acută. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze analgezice, incluzând opioide care sunt indicate în cazul altor pacienţi care prezintă dureri similare. Din cauza toleranţei la opioide indusă de metadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează metadonă, deseori vor fi necesare doze ceva mai mari şi/sau administrări mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă toleranţă. Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator Studii privind evacuarea gastrică: opioidele pot întârzia evacuarea gastrică, modificând astfel rezultatele analizelor. Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m-disofenin: distribuţia tehneţiului Tc 99 m- disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată, deoarece analgezicele opioide pot determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul tractului biliar. Aceste acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o obstrucţie a ductului biliar comun. Presiunea lichidului cefalorahidian: presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este secundar retenţiei de dioxid de carbon care induce deprimare respiratorie. Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei: concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei pot fi crescute, deoarece analgezicele opioide pot provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică a determinării acestor enzime poate fi compromisă timp de până la 24 ore după administrarea medicamentului. Teste de urină: metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv în cadrul testelor efectuate pentru controlul anti-doping. Teste de sarcină: metadona poate interfera cu testele urinare de sarcină. Copii şi adolescenţi Studii privind interacţiunile au fost efectuate doar pentru adulţi.

Sarcina Metadona traversează placenta. Utilizarea metadonei în timpul sarcinii trebuie strict indicată şi însoţită de o monitorizare adecvată, de preferat într-un centru medical specializat. Utilizarea cronică în timpul sarcinii poate duce la obişnuinţă şi dependenţă a fătului, precum şi la simptome de sevraj, deprimare respiratorie şi greutate mică a nou-născutului. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). În timpul sarcinii trebuie asigurate un tratament de substituţie adecvat şi prevenirea simptomelor de sevraj, pentru a minimiza afectarea fătului. Din cauza inducţiei enzimatice, în timpul sarcinii poate fi necesară creşterea dozei. Pentru binele fătului, este recomandabil să se divizeze doza zilnică, pentru a preveni atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi pentru a compensa degradarea accelerată a metadonei, prevenind astfel simptomele de sevraj. Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului în timpul sarcinii trebuie efectuate întotdeauna sub monitorizarea atentă a mamei şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc. Întreruperea administrării medicamentului la nou-născut trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă adecvată, destinată copiilor, deoarece tratamentul cu metadonă poate determina atât obişnuinţă şi dependenţă a fătului, cât şi simptome de sevraj la nou-născut, care necesită tratament. Aproximativ 60-80% dintre nou-născuţi necesită tratament în cadrul unui spital din cauza sindromului de abstinenţă al nou-născuţilor. Ajustarea dozei (în special scăderea dozei) poate fi necesară în primele 1-2 săptămâni după naştere. Alăptarea Metadona este excretată în laptele matern în concentrații scăzute. Decizia de a recomanda alăptarea trebuie să ia în considerare sfaturile clinice de specialitate şi totodată dacă femeia are o doză de întreţinere stabilă de metadonă şi este exclusă orice utilizare continuată a substanţelor ilicite. Dacă se ia în considerare alăptarea, doza de metadonă trebuie să fie cât mai scăzută posibil. Medicii prescriptori trebuie să sfătuiască femeile care alăptează să își monitorizeze sugarul, pentru a depista o posibilă sedare şi eventuale dificultăţi la respiraţie şi să solicite îngrijiri medicale imediate dacă apar astfel de probleme. Deşi cantitatea de metadonă excretată în laptele matern nu este suficientă pentru a suprima pe deplin simptomele de sevraj la sugarii alăptaţi, ea poate atenua severitatea sindromului de abstinenţă neonatală. Dacă este necesară întreruperea alăptării, aceasta trebuie făcută treptat, deoarece înţărcarea bruscă poate amplifica simptomele de sevraj ale sugarului. În studii pe termen lung s-au utilizat doze de 25-110 mg metadonă în timpul perioadei de alăptare. Concentraţiile metadonei sunt în general scăzute în laptele uman şi cresc în primele 30 zile. Fertilitatea Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei. Studiile efectuate la bărbaţi aflați în tratament de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a volumului ejaculării şi a motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li s-a administrat metadonă a fost dublu faţă de subiecții control, dar acest fapt reflectă lipsa diluării lichidului seminal.