RCP · MERCAPTOPURINA ACCORD 50 mg

Tratamentul cu mercaptopurină trebuie supravegheat de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu LLA și LAP (LMA M3).

Doze

Doza este determinată de hematotoxicitatea monitorizată cu prudenţă şi trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de fiecare pacient în parte, în conformitate cu protocolul terapeutic utilizat.

În funcție de faza tratamentului, doza de început sau doza țintă trebuie să fie mai mici la pacienții cu activitate redusă sau absentă a enzimei tiopurin metil transferază (TPMT) (vezi pct. 4.4).

mg/m2Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg greutate corporală per zi, sau 50-75 suprafaţă corporală per zi, dar doza şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor medicamente citotoxice administrate concomitent cu mercaptopurină.

Doza va fi ajustată cu atenţie, pentru a se potrivi fiecărui pacient.

Mercaptopurina este utilizată în diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar literatura de specialitate și ghidurile terapeutice actuale trebuie consultate pentru detalii.

Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastică acută au sugerat că administrarea mercaptopurinei în timpul serii a diminuat riscul de recădere comparativ cu administrarea în timpul dimineţii.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice la acești pacienți, iar dacă se observă afectarea acestora, se va lua în considerare reducerea dozei de mercaptopurină.

Insuficienţa renală

Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă renală, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că insuficienţa renală poate determina eliminarea mai lentă a mercaptopurinei şi a metaboliţilor acesteia şi, prin urmare, un efect cumulativ mai accentuat, trebuie avută în vedere administrarea unor doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei.

Insuficienţa hepatică

Deoarece farmacocinetica mercaptopurinei nu a fost studiată specific la pacienţi cu insuficienţă hepatică, nu se pot formula recomandări de dozare specifice. Având în vedere că există posibilitatea eliminării scăzute a mercaptopurinei, trebuie avute în vedere doze iniţiale reduse la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea reacţiilor adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Trecerea de la administrarea de comprimate la suspensia orală şi invers Mercaptopurina este disponibilă şi sub formă de suspensie orală. Suspensia orală şi comprimatele de mecaptopurină nu sunt bioechivalente în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă şi, prin urmare, se recomandă monitorizarea hematologică mai atentă a pacientului la trecerea de la o formă farmaceutică la alta (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai xantinoxidazei

La administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu inhibitori de xantinoxidază, precum alopurinol, oxipurinol sau tiopurinol, se recomandă administrarea doar a unui sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece aceşti inhibitori determină scăderea ratei catabolismului acesteia. Administrarea concomitentă a altor inhibitori de xantinoxidază precum febuxostat trebuie evitată (vezi pct. 4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune).

Pacienţi cu deficit de TPMT

Mercaptopurina este metabolizată de către enzima polimorfică TPMT. Pacienţii cu activitate congenitală redusă sau absentă a tiopurin S-metiltransferazei (TPMT) prezintă un risc crescut de toxicitate severă cauzată de dozele uzuale de mercaptopurină şi au nevoie în general de doze mult mai reduse. Doza optimă iniţială pentru pacienţii cu deficit homozigot nu a fost stabilită. Genotiparea sau fenotiparea TPMT pot fi utilizate pentru a identifica pacienţii cu activitate absentă sau redusă a TPMT. Testarea TPMT nu poate înlocui monitorizarea hematologică la pacienţii care primesc mercaptopurină.(vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienți cu variantă a NUDT15

Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitate severă cauzată de mercaptopurină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducerea dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genetică a variantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu mercaptopurină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mod de administrare

Mercaptopurina poate fi luată pe stomacul gol sau cu alimente, dar pacienţii trebuie să opteze pentru un mod de administrare. Doza nu trebuie luată cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Mercaptopurina trebuie luată cu cel puţin o oră înainte sau la două ore după consumul de lapte sau produse lactate.

Mercaptopurina prezintă o variaţie diurnă a farmacocineticii şi eficacităţii. Administrarea seara, comparativ cu administrarea dimineaţa, poate scădea riscul de recidivă. Prin urmare, doza zilnică de mercaptopurină trebuie administrată seara.

Administrarea de mercaptopurină împreună cu alimente poate scădea ușor expunerea sistemică. Mercaptopurina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare, pentru a evita o variabilitate largă a expunerii sistemice. Doza necesară nu trebuie să fie luată cu lapte sau produse lactate, deoarece acestea conțin xantinoxidază, o enzimă care metabolizează mercaptopurina și, prin urmare, ar putea duce la concentrații plasmatice reduse de mercaptopurină. Efecte ale mercaptopurinei asupra altor medicamente Administrarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene este contraindicată, din cauza riscului de boală letală la pacienţi imunocompromişi (vezi pct. 4.3). Imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată la persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.4). Anticoagulante A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei, în cazul administrării concomitente cu mercaptopurină. Se recomandă monitorizarea INR (raport internațional normalizat) în cursul administrării concomitente cu anticoagulante orale. Antiepileptice Agenții citotoxici pot scădea absorbția intestinală a fenitoinei. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor serice ale fenitoinei. Este posibil ca și nivelurile altor medicamente anti-epileptice să fie alterate. Nivelurile serice ale antiepilepticelor trebuie atent monitorizate în cursul tratamentului cu mercaptopurină, făcând ajustări ale dozei după cum este necesar. Efecte ale altor medicamente asupra mercaptopurinei Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol şi alţi inhibitori ai xantinoxidazei Alopurinolul, oxipurinolul şi tiopurinolul inhibă xantinoxidaza, determinând reducerea conversiei acidului 6-tioinozinic biologic activ, în acidul 6-tiouric, biologic inactiv. Atunci când alopurinolul şi mercaptopurina se administrează concomitent, este esenţial să se utilizeze doar un sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece alopurinolul scade viteza de metabolizare a mercaptopurinei prin intermediul xantinoxidazei. Şi alţi inhibitori de xantinoxidază, precum febuxostat, pot diminua metabolizarea mercaptopurinei și nu se recomandă administrarea concomitentă deoarece nu există suficiente date pentru a stabili o reducere adecvată a dozei. Aminosalicilaţi Există date in vitro şi in vivo referitoare la inhibarea enzimei TPMP de către derivaţii de tip aminosalicilaţi (de exemplu, olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina). Din această cauză, se va lua în considerare administrarea unor doze mai mici de mercaptopurină în cazul administrării concomitente cu derivaţi de aminosalicilaţi (vezi pct.4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) Metotrexat Metotrexatul (administrat oral în doză de 20 mg/m2 ), a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu aproximativ 31 % iar metotrexatul (administrat intravenos în doză de 2 sau 5 g/m2 ) a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu 69 % şi respectiv 93 %. Astfel, la administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza trebuie ajustată și numărul celulelor albe sanguine trebuie monitorizat foarte atent. Infliximab Au fost observate interacțiuni între azatioprină, un medicament bioprecursor al mercaptopurinei, și infliximab. Pacienții care au primit azathioprină au înregistrat creșteri tranzitorii ale 6-TGN (6- tioguanină nucleotidă, un metabolit activ al azatioprinei) și scăderi ale numărului mediu de leucocite în săptămânile inițiale ce au urmat după perfuzia intravenoasă de infliximab, şi care au revenit la nivelurile anterioare după 3 luni. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a parametrilor hematologici dacă mercaptopurina este administrată concomitent cu tratamentul cu infliximab. Ribavirina Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenază (IMPDH) determinând o scădere a formării de nucleotide active 6-tioguaninice. După administrarea concomitentă a unui bioprecursor al mercaptopurinei cu ribavirină a fost raportată mielosupresie severă; din această cauză nu se recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirină (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi 5.2 Proprietăţi farmacocinetice: Metabolizare). Agenţi mielosupresivi Se recomandă precauţie în cazul asocierii mercaptopurinei cu alţi agenţi mielosupresori; poate fi necesară reducerea dozelor pe baza monitorizării hematologice (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Contracepţia la bărbaţi şi femei Dovezile privind teratogenitatea mercaptopurinei la om sunt neclare. Atât bărbaţii, cât şi femeile cu viaţă sexuală activă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin trei luni de la administrarea ultimei doze. Studiile la animale indică efecte embriotoxice şi embrioletale (vezi pct. 5.3). Sarcina Mercaptopurina nu trebuie administrat pacientelor gravide sau la care există posibilitatea să rămână gravide, în absenţa unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu. A fost evidenţiată o transmitere importantă transplacentară şi transamniotică a mercaptopurinei şi a metaboliţilor săi de la mamă la fiu. S-au raportat cazuri de naşteri premature şi greutate redusă la naştere în urma expunerii materne la mercaptopurină. De asemenea, s-au raportat cazuri de malformaţii congenitale şi avort spontan în urma expunerii materne sau paterne. Anomalii congenitale multiple au fost raportate în urma tratamentului matern cu mercatopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Un raport epidemiologic mai recent sugerează că nu există niciun risc crescut de naşteri înainte de termen, greutate redusă a nou-născuţilor la termen sau malformaţii congenitale la nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii. Se recomandă ca nou-născuţii proveniţi din femei expuse la mercaptopurină în timpul sarcinii să fie monitorizaţi pentru depistarea tulburărilor hematologice şi ale sistemului imunitar. Alăptarea Mercaptopurina a fost identificată în colostrul şi în laptele femeilor care au urmat tratament cu azatioprină şi, prin urmare, femeile tratate cu mercaptopurină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Efectul terapiei cu mercaptopurină asupra fertilității la om nu este cunoscut dar există rapoarte pozitive de paternitate/maternitate după administrarea tratamentului în timpul copilăriei sau adolescenţei. Oligospermie tranzitorie a fost raportată în urma expunerii la mercaptopurină în combinație cu corticosteroizi. Expunerea maternă: După administrarea mercaptopurinei în monoterapie în sarcină la om, s-au născut copii normali, mai ales în cazul administrării înainte de concepţie sau după primul trimestru. După expunerea maternă, au fost observate avorturi şi naşteri premature. În cazul tratamentului matern cu mercaptopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice, au fost raportate multiple anomalii congenitale. Expunerea paternă După expunerea paternă la mercaptopurină au fost observate anomalii congenitale şi avorturi spontane.