RCP · MEKINIST 2 mg

Tratamentul cu trametinib trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Selectarea pacienților

Înainte de a lua trametinib, pacienţilor trebuie să li se confirme prezența mutației BRAF V600 la nivelul tumorii, printr-o evaluare efectuată cu un dispozitiv medical de diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, conceput în acest scop. În cazul în care nu este disponibil un dispozitiv IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un alt test validat.

Doze

La adulți, doza recomandată de trametinib este de 2 mg o dată pe zi, indiferent de greutatea corporală.

La adolescenți (cu vârsta de 12 până la <18 ani) cu melanom, doza recomandată de trametinib este stabilită în funcție de greutatea corporală (vezi și Tabelul 1):

• 1 mg trametinib o dată pe zi pentru o greutate corporală de 26 până la 37 kg

• 1,5 mg trametinib o dată pe zi pentru o greutate corporală de 38 până la 50 kg

• 2 mg trametinib o dată pe zi pentru o greutate corporală de 51 kg sau mai mult

Doza recomandată de trametinib comprimate filmate la pacienții cu greutate corporală sub 26 kg nu a fost stabilită.

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru dabrafenib pentru informații privind doza recomandată de dabrafenib, atunci când acesta este utilizat în asociere cu trametinib.

Durata tratamentului

Se recomandă ca pacienții să continue tratamentul cu trametinib până ce nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi Tabelul 2). În contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacienții trebuie tratați pentru o perioadă de 12 luni dacă nu are loc recidiva bolii sau dacă nu apare toxicitate inacceptabilă.

Doze omise

În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată numai dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mare de 12 ore.

Dacă este omisă o doză de dabrafenib, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, doza de dabrafenib trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 6 ore până la următoarea doză.

Modificarea dozei

Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 și 2).

Nu sunt recomandate modificări ale dozei din cauza reacțiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al dabrafenib pentru detalii suplimentare).

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale nivelului de dozare

Tabelul 2 Schemă de modificare a dozei în funcție de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra)

Când reacțiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua în considerație din nou creșterea dozei, urmând aceleași etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de trametinib nu trebuie să depășească doza inițială recomandată, indicată în Tabelul 1.

Febră

Dacă temperatura unui pacient este ≥38ºC, tratamentul trebuie întrerupt (tratamentul cu trametinib, atunci când este utilizat în monoterapie, și tratamentul cu trametinib și dabrafenib, atunci când sunt administrate în asociere). În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom al febrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor in vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea trametinib sau administrarea trametinib și dabrafenib, atunci când sunt utilizate în asociere, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Când sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente, excepțiile sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), reducerea fracției de ejecție ventriculară stângă (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce numai doza uneia dintre terapii) pentru reacții adverse selectate

Uveită

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neplazii non-cutanate cu mutație RAS

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă Trametinib trebuie întrerupt la pacienții cu o scădere asimptomatică, absolută de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază și fracția de ejecție este sub limita de jos a normalului (LJN) în cadrul instituției (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă FEVS se redresează, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar sub o monitorizare precaută și reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.4)

Trametinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau scădere semnificativă din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redresează în 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ocluzia venei retiniene (OVR) și dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea văzului în orice moment în tipul terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cudabrafenib, trebuie oprit definitiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmați schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 3 de mai jos (vezi pct. 4.4).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei de trametinib pentru DEPR

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

Nu trebuie să li se administreze trametinib pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu există date cu privire la acțiunea trametinib la pacienții cu insuficiență renală severă; de aceea, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei. Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele disponibile dintr-un studiu clinic de farmacologie indică un impact limitat al insuficienței hepatice severe asupra expunerii la trametinib (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Rasă

Au fost colectate date limitate privind siguranţa şi eficacitatea trametinib la pacienţii non-caucazieni. Analiza farmacocinetică populaţională nu a evidenţiat diferenţe semnificative privind farmacocinetica trametinib între pacienţii asiatici şi caucazieni. Nu este necesară ajustarea dozei de trametinib la pacienţii asiatici.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu vârsta >65 ani.

Pot fi necesare ajustări mai frecvente ale dozelor (vezi Tabelele 1 și 2 de mai sus) la pacienții cu vârsta >65 ani (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea trametinib comprimate filmate la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost stabilite, cu excepția adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă, cu melanom. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile la animalele tinere au evidențiat efecte adverse ale trametinib care nu au fost observate la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Trametinib trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate și nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel puțin cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.

Se recomandă administrarea dozei de trametinib la aceeași oră în fiecare zi. Când trametinib și dabrafenib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dacă pacientul vomită după administrarea trametinib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib pentru informații privind modul de administrare când este administrat în asociere cu trametinib.

Efectele altor medicamente asupra trametinib Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediată de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca procesele sale farmacocinetice să fie afectate de alți agenți prin interacțiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interacțiunile cu alte medicamente prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse și ar putea influența expunerea la trametinib. Trametinib este un substrat in vitro al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude că inhibarea potentă a P-gp hepatică poate determina concentrații crescute ale trametinib, se recomandă precauție când se administrează concomitent trametinib cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol). Efectele trametinib asupra altor medicamente În baza datelor in vitro și in vivo, este improbabil ca trametinib să afecteze semnificativ procesele farmacocinetice ale altor medicamente prin intermediul interacțiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate conduce la inhibarea temporară a substraturilor BCRP (de ex. pitavastatină) în intestine, care poate fi minimalizată cu o doză decalată (la 2 ore distanță) a acestor agenți și trametinib. Pe baza datelor clinice, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează în asociere cu trametinib în monoterapie (see section 5.2). Administrarea concomitentă cu dabrafenib Când trametinib este administrat concomitent cu dabrafenib, vezi pct. 4.și 4.5 din RCP-ul dabrafenib cu privire la interacțiuni. Radioterapie Potenţarea toxicităţii radioterapiei a fost raportată la pacienţii cărora li se administrează trametinib în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4 și 4.8). Efectele alimentației asupra trametinib Pacienții trebuie să ia trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la două ore după masă din cauza efectelor alimentelor asupra absorbției trametinib (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Femei aflate la vârstă fertilă/Contracepția la femei Pacientele aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu trametinib și timp de 16 săptămâni după întreruperea acestuia. Utilizarea dabrafenib poate determina reducerea eficacității contraceptivelor hormonale, prin urmare, trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, cum este o metodă de tip barieră, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. A se consulta RCP-ul dabrafenib pentru informații suplimentare. Sarcina Nu există studii corespunzătoare sau bine controlate asupra trametinib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide. Dacă se întrebuințează trametinib în timpul sarcinii sau dacă o pacientă rămâne gravidă pe durata tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie informată cu privire la riscurile posibile asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaște dacă trametinib se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, riscul pentru sugari nu poate fi exclus. Trametinib nu trebuie administrat femeilor care alăptează. Trebuie să se ia decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu trametinib, luând în calcul beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Nu există date pentru trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, privind fertilitatea la om. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale, dar s-au observat efecte adverse la nivelul organelor feminine de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om. Bărbații care iau trametinib administrat în asociere cu dabrafenib Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele cărora li s-a administrat dabrafenib. Pacienții de sex bărbătesc care au luat trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. A se vedea RCP-ull dabrafenib pentru informații suplimentare.