RCP · LYSODREN 500mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de către un specialist cu experienţă suficientă.

Doze Tratamentul la adulţi trebuie iniţiat cu 2 - 3 g mitotan pe zi şi doza trebuie crescută treptat (de ex., la intervale de două săptămâni) până când concentraţiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutică de 14 – 20 mg/l.

În cazul în care trebuie controlate de urgenţă simptomele sindromului Cushing la pacienţi extrem de simptomatici, ar putea fi necesare doze iniţiale mai mari, de 4 - 6 g pe zi, iar doza zilnică ar putea fi crescută mai rapid (de ex., în fiecare săptămână). În general, nu se recomandă o doză iniţială mai mare de 6 g/zi.

Ajustarea, monitorizarea şi întreruperea dozei Scopul ajustării dozei este de a se atinge o fereastră terapeutică (concentraţii plasmatice de mitotan 14- 20 mg/l) care să asigure o utilizare optimă a Lysodren-ului în condiţii acceptabile de siguranţă.. Există unele date care sugerează că un nivel al concentrațiilor plasmatice de mitotan mai mari de 14 mg/l pot să ducă la creşterea eficacităţii (vezi pct. 5.1). Concentraţiile plasmatice de mitotan mai mari de 20 mg/l pot fi asociate cu reacţii adverse severe, inclusiv toxicitate neurologică şi nu oferă beneficii suplimentare din punct de vedere al eficacităţii, de aceea acest prag nu ar trebui depășit. Din acest motiv, concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie să fie monitorizate pentru ajustarea dozei de Lysodren şi pentru evitarea atingerii unor concentraţii toxice. Pentru informaţii suplimentare privind testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

Doza trebuie ajustată individual pe baza monitorizării concentraţiilor plasmatice de mitotan şi a toleranţei clinice până când concentraţiile plasmatice de mitotan ating fereastra terapeutică de 14-

2 20 mg/l. Concentraţia plasmatică ţintă este atinsă, de obicei, într-o perioadă de 3 până la 5 luni.

Concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie evaluate după fiecare ajustare a dozei şi la intervale scurte de timp (de ex., la fiecare două săptămâni) până la atingerea dozei optime de întreţinere. Monitorizarea trebuie să fie mai frecventă (de ex., în fiecare săptămână) în cazul în care s-a utilizat o doză iniţială mai mare. Trebuie avut în vedere faptul că ajustarea dozei nu conduce imediat la modificarea concentraţiei plasmatice de mitotan (vezi pct. 4.4). În plus, datorită acumulărilor tisulare, concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate în mod regulat (de ex., lunar) după atingerea dozei de întreţinere.

Este, de asemenea, necesară monitorizarea regulată (de ex., la fiecare două luni) a concentraţiilor plasmatice de mitotan chiar şi după întreruperea tratamentului. Tratamentul poate fi reluat în momentul în care concentraţiile plasmatice ale mitotanului se vor situa în intervalul 14 şi 20 mg/l. Din cauza timpului prelungit de înjumătăţire, se pot menţine concentraţii serice semnificative timp de săptămâni întregi după încetarea tratamentului.

În cazul în care se produc reacţii adverse grave, cum ar fi neurotoxicitatea, este posibil să fie necesară întreruperea temporară a tratamentulului cu mitotan. În cazul unei forme uşoare de toxicitate, doza trebuie redusă până când se ajunge la doza maximă tolerată.

Tratamentul cu Lysodren trebuie continuat atât timp cât se observă avantaje clinice. Dacă după 3 luni nu se observă avantaje clinice la doza optimă, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Populaţii speciale

Copii şi adolescenţi Experienţa la copii este limitată.

Dozele pediatrice de mitotan nu au fost bine caracterizate, dar par să fie echivalente cu cele pentru adulţi în urma corectării în funcţie de aria suprafaţei corporală.

Tratamentul trebuie iniţiat cu 1,5-3,5 g/m2/zi la copii şi adolescenţi cu scopul de a atinge 4 g/m2/zi. Concentraţiile plasmatice de mitotan trebuie monitorizate ca şi la adulţi, acordând atenţie specială atunci când concentraţiile plasmatice ating 10 mg/l, deoarece se poate observa o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice. Doza poate fi redusă după 2 sau 3 luni, în funcţie de concentraţiile plasmatice de mitotan sau în caz de toxicitate gravă.

Insuficienţă hepatică Nu există experienţă cu privire la utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă. Deoarece mitotanul este metabolizat în primul rând în ficat, în cazul insuficienţei hepatice este de aşteptat creşterea concentraţiilor plasmatice de mitotan. Nu este recomandată utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, este necesară prudenţă şi trebuie să se efectueze monitorizarea funcţiei hepatice. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de mitotan este recomandată cu precădere la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală Nu există experienţă privind utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă renală, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă. Nu este recomandată utilizarea mitotanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, iar în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, este necesară prudenţă. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de mitotan este recomandată cu precădere la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) Nu există experienţă privind utilizarea mitotanului la pacienţi vârstnici, astfel încât datele sunt insuficiente pentru a se putea recomanda o doză pentru această grupă de vârstă. Este necesară prudenţă, iar monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice de mitotan este în mod special

3 recomandată la aceşti pacienţi.

Mod de administrare Doza zilnică totală poate fi împărţită în două sau trei doze, în funcţie de preferinţele pacientului. Comprimatele trebuie administrate cu un pahar cu apă în timpul meselor care conţin alimente bogate în grăsimi (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu ia comprimate care prezintă semne de deteriorare, iar infirmierele să poarte mănuşi de unică folosinţă la manipularea comprimatelor.

Spironolactonă: Mitotan nu trebuie administrat în asociere cu spironolactona, deoarece această substanţă activă poate bloca acţiunea mitotanului (vezi pct. 4.3). Anticoagulante de tipul warfarinei şi cumarinei: S-a raportat că mitotanul accelerează metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice microzomale, determinând necesitatea creşterii dozei de warfarină. În consecinţă, în cazul în care se administrează mitotan la pacienţii care urmează un tratament cu anticoagulante de tip cumarină, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru o eventuală modificare a dozei necesare de anticoagulante. Substanţe metabolizate prin intermediul citocromului P450: s-a demonstrat că mitotanul are un efect inductor asupra enzimelor citocromului P450. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 pot fi modificate. În lipsa informaţiilor asupra izoenzimelor specifice P450 implicate, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii simultane de substanţe active metabolizate pe această cale, cum ar fi, printre altele, anticonvulsive, rifabutină, rifampicină, griseofulvină şi sunătoare (Hypericum perforatum). În special, s-a demonstrat că mitotan are un efect inductiv asupra citocromului 3A4. Prin urmare, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului 3A4 ar putea fi modificate. Prescrierea concomitentă a substanţelor active metabolizate prin această cale, cum ar fi, printre altele, sunitinib, etoposid şi midazolam trebuie facută cu precauție și dozajul trebuie ajustat corespunzător atunci când sunt coadministrate cu mitotan. Fenomenul de inducție enzimatică este posibil să persiste după întreruperea tratamentului cu mitotan. Medicamente cu influenţă asupra sistemului nervos central: La concentraţii mari, mitotan poate cauza reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Deşi nu există informaţii specifice asupra interacţiunilor farmacodinamice la nivelul sistemului nervos central, acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea concomitentă a medicamentelor cu efect depresiv asupra sistemului nervos central. Alimentele bogate în grăsimi: Datele obţinute pe baza diferitelor formule care conţin mitotan sugerează că administrarea împreună cu alimente bogate în grăsimi amplifică absorbţia de mitotan. Proteinele care se leagă de hormoni: S-a demonstrat că mitotanul creşte concentraţiile plasmatice ale proteinelor care se leagă de hormoni (de ex., globulina de legare a hormonului sexual (SHBG) şi globulina de legare a corticosteroizilor (CBG)). Acest lucru trebuie luat în considerare la interpretarea rezultatelor explorărilor hormonale şi poate conduce la ginecomastie.

Sarcina Datele bazate pe un număr limitat de sarcini expuse la tratament indică anomalii la nivelul glandelor suprarenale ale fătului în urma expunerii la mitotan. Mitotan a fost detectat în sângele din cordul fetal. Femeile cu potențial fertil trebuie consiliate despre acest risc potențial asupra fătului. Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu mitotan. Studiile la animale efectuate cu substanţe similare au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Lysodren nu este recomandat femeilorgravide sau celor cu potențial fertil dacă nu utilizează metode contraceptive. Femei cu potențial fertil Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului atât timp cât concentraţiile plasmatice de mitotan sunt detectabile care ar putea fi necesare câteva luni. Trebuie luată în considerare eliminarea prelungită a mitotanului din organism după întreruperea tratamentului cu Lysodren (vezi pct. 5.2). Alăptarea Din cauza naturii lipofile a mitotanului, probabil că acesta este excretat în laptele matern. Datorită potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu mitotan (vezi pct. 4.3) şi după întreruperea tratamentului atât timp cât concentraţiile plasmatice de mitotan sunt detectabile.