RCP · LORVIQUA 25 mg

Tratamentul cu lorlatinib trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Este necesară depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK pentru selectarea pacienților pentru tratamentul cu lorlatinib, deoarece aceștia sunt singurii pacienți pentru care s-a demonstrat beneficiul. Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată. Efectuarea neadecvată a testării poate duce la rezultate nefiabile ale testului.

Doze

Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Durata tratamentului

Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Doze întârziate sau omise

Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puțin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.

Modificări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:

• Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi

• A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi

Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Recomandările pentru modificarea dozelor în caz de toxicități și la pacienții care dezvoltă bloc atrioventricular (AV) sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Modificările recomandate ale dozei de lorlatinib în caz de reacții adverse

Abrevieri: SNC=sistem nervos central; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse; TAD=tensiune arterială diastolică; ECG=electrocardiogramă; HMG CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; NCI=Institutul Național pentru Cancer; TAS=tensiune arterială sistolică; LSVN=limita superioară a valorilor normale.

a Categoriile gradelor se bazează pe clasificările NCI CTCAE.

b Terapia hipolipemiantă poate include: Inhibitor al HMG CoA-reductazei, acid nicotinic, derivați de acid fibric sau etil-esteri ai acizilor grași omega-3.

Inhibitori puternici ai citocromului P-450 (CYP) 3A4/5

Utilizarea concomitentă a lorlatinib cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4/5 și produse din suc de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3AP/5 (vezi pct. 4.5). În cazul în care trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4/5, doza inițială de lorlatinib, de 100 mg o dată pe zi, trebuie redusă la o doză de 75 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 și 5.2). Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4/5 este oprită, administrarea lorlatinib trebuie reluată la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al CYP3A4/5, după o perioadă de eliminare de 3 până la 5 ori timpul de înjumătățire a inhibitorului puternic al CYP3A4/5.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (≥ 65 ani)

Din cauza datelor limitate privind această grupă de pacienți, nu se poate face nicio recomandare privind dozele la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară sau moderată [rata absolută estimată de filtrare glomerulară (eGFR): ≥ 30 ml/minut]. La pacienții cu insuficiență renală severă este recomandată o doză redusă de lorlatinib (eGFR absolută < 30 ml/minut), de exemplu o doză zilnică inițială de 75 mg administrată oral (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții care efectuează ședințe de dializă renală.

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), este recomandată o doză inițială redusă de lorlatinib, de la 100 mg până la 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lorlatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Lorviqua se administrează pe cale orală.

Pacienții trebuie încurajați să își administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghițirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact.

Interacțiuni farmacocinetice Datele in vitro indică faptul că lorlatinib este metabolizat în principal de către CYP3A4 și uridin difosfat-glucuronosiltransferaza (UGT)1A4, cu contribuții minore din partea CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 și UGT1A3. Efectele medicamentelor asupra lorlatinib Inductori ai CYP3A4/5 Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4/5, administrată oral în doze de 600 mg o dată pe zi, timp de 12 zile, a scăzut valoarea medie a ariei de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASCinf) a lorlatinib cu 85% și Cmax cu 76%, pentru o doză orală unică de lorlatinib 100 mg, la voluntari sănătoși; de asemenea, au fost observate creșteri ale AST și ALT. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare) poate reduce concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Utilizarea unui inductor puternic al CYP3A4/5 cu lorlatinib este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale rezultatelor testelor funcției hepatice după administrarea concomitentă a unei doze unice orale de 100 mg lorlatinib și inductorul moderat al CYP3A4/5, modafinil (400 mg o dată pe zi, timp de 19 zile), la voluntari sănătoși. Utilizarea concomitentă de modafinil nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lorlatinib. Inhibitori ai CYP3A4/5 Itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, administrat în doze orale de 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, a crescut valoarea medie a ASCinf a lorlatinib cu 42% și Cmax cu 24%, pentru o doză unică de lorlatinib 100 mg, administrată pe cale orală, la voluntari sănătoși. Administrarea concomitentă de lorlatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, paritaprevir în asociere cu ritonavir și ombitasvir și/sau dasabuvir, și ritonavir în asociere fie cu elvitegravir, indinavir, lopinavir sau tipranavir) poate crește concentrațiile plasmatice de lorlatinib. Produsele pe bază de grepfrut pot crește, de asemenea, concentrațiile plasmatice de lorlatinib și trebuie evitate. Trebuie luat în considerare un alt medicament concomitent, cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3A4/5. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4/5, se recomandă reducerea dozei de lorlatinib (vezi pct. 4.2). Efectul lorlatinib asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A4/5 Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib este un inhibitor dependent de timp, precum și un inductor al CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) 2 mg, administrată pe cale orală cu 61%, respectiv 50%; prin urmare, lorlatinib este un inductor moderat al CYP3A. Astfel, administrarea concomitentă de lorlatinib cu substraturi ale CYP3A4/5 cu indici terapeutici înguști, inclusiv, dar fără limitare la alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, contraceptive hormonale, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus trebuie evitată, întrucât concentrația acestor medicamente poate fi redusă de lorlatinib (vezi pct. 4.4). Substraturi ale CYP2B6 Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de bupropionă (un substrat combinat al CYP2B6 și al CYP3A4) 100 mg, administrată pe cale orală cu 49,5% și respectiv 53%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2B6 și nu este necesară ajustarea dozei atunci când lorlatinib este utilizat concomitent cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2B6. Substraturi ale CYP2C9 Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de tolbutamidă (un substrat sensibil al CYP2C9) 500 mg, administrată pe cale orală cu 43% și respectiv 15%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al CYP2C9 și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2C9. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, anticoagulantele cumarinice). Substraturi ale UGT Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de paracetamol (un substrat al UGT, SULT și CYP1A2, 2A6, 2D6 și 3A4) 500 mg, administrată pe cale orală cu 45% și respectiv 28%. Astfel, lorlatinib este un inductor slab al UGT și nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamente care sunt metabolizate în principal de UGT. Totuși, pacienții trebuie monitorizați în caz de tratament concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de UGT. Substraturi ale glicoproteinei P Lorlatinib 100 mg administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 15 zile, a redus ASCinf și Cmax pentru o doză unică de fexofenadină [un substrat sensibil al glicoproteinei P (P-gp)] 60 mg, administrată pe cale orală cu 67% și respectiv 63%. Astfel, lorlatinib este un inductor moderat al P-gp. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxin, dabigatran etexilat) trebuie utilizate cu precauție concomitent cu lorlatinib, din cauza probabilității unor concentrații plasmatice reduse ale acestor substraturi. Studii in vitro cu privire la inhibarea și inducerea altor enzime CYP In vitro, lorlatinib prezintă un potențial scăzut de a cauza interacțiuni medicamentoase prin inducerea CYP1A2. Studii in vitro cu privire la transportorii de medicamente, alții decât P-gp Studiile in vitro au indicat faptul că lorlatinib poate avea potențialul de a inhiba BCRP (tract gastro- intestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Lorlatinib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu substraturi ale BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 și OAT3, deoarece nu pot fi excluse modificări relevante clinic ale expunerii plasmatice la aceste substraturi.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează lorlatinib. O măsură contraceptivă non-hormonală foarte eficace este obligatorie pentru paciente în timpul tratamentului cu lorlatinib, deoarece lorlatinib poate face ineficiente contraceptivele hormonale (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă o măsură contraceptivă hormonală nu se poate evita, atunci trebuie folosit un prezervativ în combinație cu metoda hormonală. Contracepția eficace trebuie continuată timp de cel puțin 35 zile după finalizarea terapiei. Pe parcursul tratamentului cu lorlatinib și timp de 14 săptămâni după ultima doză, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace, inclusiv prezervativul, iar pacienții de sex masculin cu partenere gravide trebuie să utilizeze prezervativul. Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Nu există date provenite din utilizarea lorlatinib la femeile gravide. Lorlatinib poate dăuna fătului atunci când este administrat la o femeie gravidă. Lorlatinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lorlatinib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Lorlatinib nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lorlatinib și timp de 7 zile după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Pe baza constatărilor non-clinice privind siguranța, fertilitatea masculină poate fi periclitată pe parcursul tratamentul cu lorlatinib (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă lorlatinib afectează fertilitatea feminină. Înainte de tratament, bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la conservarea eficace a fertilității.