RCP · LOPINAVIR/RITONAVIR VIATRIS 200 mg/50 mg

Lopinavir/ritonavir trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de lopinavir/ritonavir trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze

Adulţi şi adolescenţi Doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. La pacienţii adulţi, dacă administrarea o dată pe zi a dozei este considerată necesară pentru managementul pacientului, lopinavir/ritonavir comprimate se poate administra în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (adică mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice; vezi pct. 5.1 pentru descrierea completă a populaţiilor) şi trebuie luat în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți (cu vârsta de 2 ani şi peste) Doza de lopinavir/ritonavir comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii și adolescenți cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii și adolescenții cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* între 0,5 şi 1,4 m2 care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Conform datelor disponibile în prezent, lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Înainte de a li se prescrie lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate, copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate intacte. Pentru copiii şi copiii mici care nu pot înghiţi comprimate trebuie verificată disponibilitatea unor forme de prezentare mai potrivite conţinând lopinavir/ritonavir.

Tabelul următor conţine recomandări privind doza în funcţie de greutate şi de SC pentru lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate.

Recomandări privind doza la copii și adolescenți fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină* Greutate (kg) Suprafaţă corporală (m2) Număr de comprimate a 100/25 mg de două ori pe zi

*recomandările privind doza în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de lopinavir/ritonavir 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de lopinavir/ritonavir 100/25 mg. * Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) =  (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: Efavirenz sau nevirapină Tabelul următor conţine recomandări privind doza la copii și adolescenți pentru lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind doza la copii fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de Suprafaţă corporală (m2) două ori pe zi*.

≥ 0,5 şi < 0,8 200/50 mg comprimate ≥ 0,8 şi < 1,2 300/75 mg comprimate ≥ 1,2 şi < 1,4 400/100 mg comprimate * Comprimatele nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg.

Insuficienţă hepatică La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)

Insuficienţă renală Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcină şi postpartum • Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii şi postpartum. • Din cauza lipsei datelor farmacocinetice şi clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare

Comprimatele de lopinavir/ritonavir se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/ritonavir comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3). S-a demonstrat că in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3. Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind lopinavir/ritonavir capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât lopinavir/ritonavir 200/50 mg, comprimate. Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament. Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”, o dată pe zi „QD”, de două ori pe zi „BID” şi de trei ori pe zi „TID”). Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Medicamente antiretrovirale Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT) Lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Pot să scadă concentraţiile plasmatice ca urmare a creşterii glucuronoconjugării de către lopinavir/ritonavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice de abacavir şi zidovudină Tenofovir fumarat de disoproxil (FD), 300 mg o dată pe zi (echivalent cu tenofovir disoproxil 245 mg) Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile plasmatice crescute ale tenofovir pot exacerba reacţiile adverse asociate administrării tenofovir, inclusiv tulburări renale. Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT) Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: ASC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% Consultaţi pct. 4.2 pentru recomandări privind doza de Lopinavir/Ritonavir Viatris sau luaţi în considerare o terapie alternativă. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent efavirenz. Nevirapină, 200 mg de două ori pe zi Lopinavir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Consultaţi pct. 4.2 pentru recomandări privind doza de Lopinavir/Ritonavir Viatris sau luaţi în considerare o terapie alternativă. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent nevirapină. Etravirină (Lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi) Etravirină: ASC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavir : ASC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Rilpivirină (Lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg de două ori pe zi) Rilpivirină: ASC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir: ASC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A) Utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu rilpivirină determină o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rilpivirinei, dar nu este necesară ajustarea dozei. Antagonist CCR5 HIV Maraviroc Maraviroc: ASC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir În timpul utilizării concomitente cu Lopinavir/Ritonavir Viatris 400 mg/100 mg de două ori pe zi, doza de maraviroc trebuie scăzută la 150 mg de două ori pe zi. Inhibitor de integrază Raltegravir Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ C12 : ↓ 30% Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP): Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează. Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi) sau Fosamprenavir (1400 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg de două ori pe zi) Fosamprenavir: Concentraţiile plasmatice de amprenavir scad semnificativ Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, comparativ cu administrarea dozelor standard de fosamprenavir/ritonavir, a determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse gastro-intestinale cu o incidenţă mai mare şi la creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat. Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie administrat o dată pe zi în combinaţie cu amprenavir. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Tipranavir/ritonavir (500/100 mg de două ori pe zi) Lopinavir: ASC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente. Medicamente antiacide Omeprazol (40 mg o dată pe zi) Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Antagonist alfa1 adrenergic: Alfuzosin Alfuzosin: Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile alfuzosinului. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris şi alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3) din cauza creşterii toxicităţii legată de alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială Analgezice Fentanil Fentanil Creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (deprimare respiratorie, sedare) datorită concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizare atentă a reacţiilor adverse (în special a deprimării respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când fentanil se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Antianginos Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile ranolazinei. Este contraindicată administrarea concomitentă cu ranolazină (vezi pct. 4.3). Antiaritmice Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Pot să crească concentrațiile plasmatice ca urmarea a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris și amiodaronă sau dronedaronă (vezi pct. 4.3) deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Digoxină Digoxină: Pot să crească concentraţiile plasmatice ca urmare a inhibării glicoproteinei-P de către lopinavir/ritonavir. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei poate diminua în timp, datorită apariţiei inducţiei Pgp. Se impune precauţie şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină, dacă este posibil, în cazul administrării concomitente de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu digoxină. Este necesară prudenţă deosebită atunci când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Viatris pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja Lopinavir/Ritonavir Viatris este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină. Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică şi quinidină Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică, quinidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir. Se impune precauţie şi atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a medicamentului. Antibiotice Claritromicină Claritromicină: Se anticipează creşteri moderate ale ASC a claritromicinei ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr < 30 ml/min) trebuie luată în considerare reducerea dozei de claritromicină (vezi pct. 4.4). Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi Lopinavir/Ritonavir Viatris la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir. Trebuie evitată administrarea concomitentă de abemaciclib și Lopinavir/Ritonavir Viatris. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib. Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate determina scăderea expunerii pentru lopinavir/ritonavir. Concentrațiile serice ale apalutamidei pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Scăderea expunerii pentru Lopinavir/Ritonavir Viatris poate avea ca rezultat pierderea potențială a răspunsului virologic. În plus, administrarea concomitentă de apalutamidă și Lopinavir/Ritonavir Viatris poate determina evenimente adverse grave, inclusiv convulsii, din cauza concentrațiilor crescute de apalutamidă. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu apalutamidă. Afatinib (Ritonavir 200 mg de două ori pe zi) Afatinib: ASC: ↑ Cmax: ↑ Amploarea creșterii depinde de momentul administrării ritonavirului. Din cauza PRCS (proteine rezistente la cancerul de sân/ABCG2) și inhibării puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și Lopinavir/Ritonavir Viatris. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru afatinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu afatinib. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Ceritinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de către lopinavir/ritonavir. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent ceritinib și Lopinavir/Ritonavir Viatris. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib. Majoritatea inhibitorilor tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, vincristină, vinblastină Majoritatea inhibitorilor tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, de asemenea, vincristină şi vinblastină: Risc de creştere a reacţiilor adverse din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir Monitorizare atentă a toleranţei la aceste medicamente antineoplazice. Encorafenib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Administrarea concomitentă de encorafenib și Lopinavir/Ritonavir Viatris poate crește expunerea la encorafenib, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT. Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și Lopinavir/Ritonavir Viatris. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și Lopinavir/Ritonavir Viatris trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Fostamatinib Creşterea expunerii la metabolitul R406 al fostamatinibului Administrarea concomitentă de fostamatinib și Lopinavir/Ritonavir Viatris poate creşte expunerea la metabolitul R406, ceea ce poate duce la evenimente adverse associate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune sau diaree. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente. Ibrutinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Administrarea concomitentă de ibrutinib și lopinavir/ritonavir poate să crească expunerea la ibrutinib, ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și lopinavir/ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze lopinavir/ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate. Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă de neratinib și Lopinavir/Ritonavir Viatris din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului. Anticoagulante Warfarină Warfarină: Concentraţiile plasmatice ale warfarinei pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9. Se recomandă monitorizarea INR (raport internaţional standardizat). Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe zi) Rivaroxaban: ASC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Ca urmare a inhibării CYP3A şi gp-P de către lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi Lopinavir/Ritonavir Viatris poate creşte expunerea la rivaroxaban, care poate creşte riscul de sângerare. Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.4). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Dabigatran etexilat, Edoxaban Dabigatran etexilat, Edoxaban: Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării gp-P de către lopinavir/ritonavir. Când Lopinavir/Ritonavir Viatris este administrat concomitent cu anticoagulante orale directe (AOD) monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD trebuie luată în considerare, atunci când un AOD este transportat de gp- P, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Anticonvulsivante Fenitoină Fenitoină: Concentraţiile plasmatice de fenitoină la starea de echilibru au scăzut ca urmare a inducţiei CYP2C9 şi CYP2C19 de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice scad ca urmare a inducţiei CYP3A de către fenitoină. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent fenitoină cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Lopinavir/Ritonavir Viatris atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent fenitoină. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Concentraţiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către carbamazepină şi fenobarbital. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent carbamazepină sau fenobarbital cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi fenobarbital trebuie monitorizate atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Lopinavir/Ritonavir Viatris atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Ca urmare a inducerii glucuronoconjugării lamotriginei Valproat: ↓ Atunci când Lopinavir/Ritonavir Viatris şi acidul valproic sau valproatul sunt administrate concomitent, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al AVP. La pacienţii care încep sau opresc Lopinavir/Ritonavir Viatris în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere: Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Lopinavir/Ritonavir Viatris sau să se scadă dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir Viatris; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. La pacienţii care utilizează deja Lopinavir/Ritonavir Viatris şi încep tratamentul cu lamotrigină: Nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată. Antidepresive şi anxiolitice Trazodonă doză unică (Ritonavir, 200 mg de două ori pe zi) Trazodonă: ASC: ↑ de 2,4 ori S-au observat reacţii adverse cum sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă în cazul administrării concomitente de trazodonă şi ritonavir. Nu se cunoaşte dacă combinaţia Lopinavir/Ritonavir Viatris determină o creştere similară a expunerii la trazodonă. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie şi trebuie luată în considerarea utilizarea unei doze mai mici de trazodonă. Antifungice Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Concentrațiile serice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg pe zi). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Voriconazol Voriconazol: Concentraţiile plasmatice pot să scadă. Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi Lopinavir/Ritonavir Viatris comprimate, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol. Medicamente antigutoase: Colchicină doză unică (Ritonavir 200 mg de două ori pe zi) Colchicină: ASC: ↑ 3 ori Cmax: ↑ 1,8 ori Ca urmare a inhibării gp-P şi/sau CYP3A4 de către ritonavir. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu colchicină este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică din cauza creşterii potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină. Antihistaminice Astemizol Terfenadină Pot să crească concentrațiile serice ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu astemizol și terfenadină deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Antiinfecțioase Acid fusidic Acid fusidic: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu acid fusidic în afecţiunile dermatologice este contraindicată în din cauza creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4). Antimicobacteriene Bedaquilină (doză unică) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, doze multiple) Bedaquilină: ASC: ↑ 22% Cmax: ↔ În timpul administrării concomitente pe termen lung cu lopinavir/ritonavir, s-a observant un efect mai pronunţat al expunerii la bedaquilina plasmatică Probabil din cauza inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu Lopinavir/Ritonavir Viatris trebuie evitată din cauza riscului de apariţie a evenimentelor adverse ale bedaquilinei. Dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu Lopinavir/Ritonavir Viatris trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.4 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei). Delamanid (100 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi) Delamanid : ASC:↑22% DM-6705 (metabolitul activ al delamanid): ASC:↑30% Un efect mai crescut la expunerea la DM-6705 poate fi observat în timpul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir. Din cauza riscului prelungirii intervalului QT asociată cu DM 6705, dacă se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu Lopinavir/Ritonavir Viatris, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.4 şi consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi metabolitul său activ 25-O-dezacetil): ASC: ↑ de 5,7 ori Cmax: ↑ de 3,5 ori Atunci când se utilizează în asociere cu Lopinavir/Ritonavir Viatris, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de

3 ori pe săptămână în zile

stabilite (de exemplu luni- miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite. Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Lopinavir/Ritonavir Viatris. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Rifampicină Lopinavir: S-au observat scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir ca urmare a inducţiei CYP3A de către rifampicină. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu rifampicină, deoarece poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Lopinavir/Ritonavir Viatris la 400 mg/400 mg (de exemplu Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Lopinavir/Ritonavir Viatris de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de Lopinavir/Ritonavir Viatris trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Antipsihotice Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de lurasidonă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lurasidonă (vezi pct. 4.3). Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de pimozidă. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris și pimozidă deoarece poate să crească riscul de apariție a tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3). Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris şi quetiapină, deoarece poate creşte efectele toxice ale quetiapinei. Bezodiazepine Midazolam Midazolam forma de administrare orală: ASC: ↑ de 13 ori Midazolam forma injectabilă: ASC: ↑ de 4 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Viatris nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă se administrează Lopinavir/Ritonavir Viatris concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune) Salmeterol Salmeterol: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu salmeterol (vezi pct. 4.4). Blocante ale canalelor de calciu Felodipină, nifedipină şi nicarpidină Felodipină, nifedipină şi nicarpidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizarea clinică atât a efectelor terapeutice cât şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Corticosteroizi Dexametazonă Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către dexametazonă. Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii antivirale atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Propionat de fluticazonă, budosenidă, trimacinolon în formele farmaceutice cu administrare inhalatorie, injectabilă sau intranazală Propionat de fluticazonă, 50 μg intranazal de patru ori pe zi: Concentraţiile plasmatice: ↑ Concentraţiile cortizolului: ↓ 86% Efecte de intensitate mai mare se anticipează în cazul administrării pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5) Avanafil (ritonavir 600 mg de două ori pe zi) Avanafil: ASC: ↑ de 13 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată utilizarea avanafilului cu Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.3). Tadalafil Tadalafil: ASC: ↑ de 2 ori Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. În tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare: Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu tadalafil. În tratamentul disfuncţiei erectile: Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează Lopinavir/Ritonavir Viatris şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Viatris, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore. Sildenafil Sildenafil: ASC: ↑ de 11 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.. Vardenafil Vardenafil: ASC: ↑ de 49 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.3). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu alcaloizi de ergot deoarece poate să determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3). Medicamente prochinetice GI Cisapridă Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu cisapridă deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3). Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg o dată pe zi) Elbasvir: ASC: ↑ 2,71-ori Cmax: ↑ 1,87-ori C24: ↑ 3,58-ori Grazoprevir: ASC: ↑ 11,86-ori Cmax: ↑ 6,31-ori C24: ↑ 20,70-ori (combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A) Lopinavir: ↔ Este contraindicată administrarea concomitentă de elbasvir/grazoprevir cu Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării glicoproteinei -P, BCRP și OATP1B de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Lopinavir/Ritonavir Viatris din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir. Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir Concentrațiile plasmatice de sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir pot să crească ca urmare a inhibării glicoproteinei -P, BCRP și OATP1B1/3 de către lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris și sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Produse din plante medicinale Sunătoare (Hypericum perforatum) Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inhibării CYP3A de către preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare. Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de Lopinavir/Ritonavir Viatris să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin

2 săptămâni după oprirea

tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Lopinavir/Ritonavir Viatris poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Imunosupresoare Ciclosporină, sirolimus (rapamicină) şi tacrolimus Ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus: Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizarea cu frecvenţă mai mare a concentraţiilor terapeutice, până când concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente se stabilizează. Medicamente hipolipemiante Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază pot determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Lopinavir/Ritonavir Viatris este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Medicamente care modifică concentrația lipidelor Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc expunerea la lomitapidă, inhibitorii puternici crescând expunerea de aproximativ 27 de ori. Se așteaptă creșterea concentrațiilor de lomitapidă ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă a Lopinavir/Ritonavir Viatris cu lomitapidă este contraindicată (vezi informații privind prescrierea pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3). Atorvastatină Atorvastatină: ASC: ↑ de 5,9 ori Cmax: ↑ de 4,7 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu atorvastatină. Dacă utilizarea atorvastatinei este absolut necesară, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Rosuvastatină, 20 mg o dată pe zi. Rosuvastatină: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 5 ori Deşi rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică de CYP3A4, s-a observat o creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare. Este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei de rosuvastatină atunci când Lopinavir/Ritonavir Viatris se administrează concomitent (vezi pct. 4.4). Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Nu se anticipează interacţiuni relevante clinic. Pravastatina nu este metabolizată de CYP450. Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatină sau pravastatină. Opioide Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Contraceptive orale Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie. Medicamente care ajută la renunţarea la fumat Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său activ, hidroxibupropionă: ASC şi Cmax ↓ ~50% Acest efect poate fi ca urmare a inducţiei metabolizării bupropionei. Dacă este absolut necesară administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare clinică atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat. Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri care au indicat o posibilă interacțiunie dintre medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. La pacienții tratați cu levotiroxină, trebuie să se monitorizeze hormonul stimulator tiroidian (TSH) cel puțin în prima lună după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir. Medicamente vasodilatatoare: Bosentan Lopinavir - ritonavir: Concentraţiile plasmatice ale lopinavir/ritonavir pot să scadă ca urmare a inducerii CYP3A4 de către bosentan. Bosentan: ASC: ↑ 5-ori Cmax: ↑ 6-ori Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de aproximativ 48-ori. Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Trebuie precauţie în cazul în care se administrează concomitent Lopinavir/Ritonavir Viatris cu bosentan. Atunci când Lopinavir/Ritonavir Viatris se administrează concomitent cu bosentan, mai ales în prima săptămână de administrare concomitentă, trebuie controlată eficacitatea tratamentului pentru HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată bosentanului. Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Viatris Riociguat Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării cyp3a și a p-gp de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de riociguat și Lopinavir/Ritonavir Viatris (vezi pct. 4.4 și consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat). Alte medicamente Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între Lopinavir/Ritonavir Viatris şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Sarcină Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide. A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei. În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavir în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii. Alăptare În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitate Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.