RCP · LOJUXTA 5 mg

Tratamentul cu Lojuxta trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea tulburărilor lipidice.

Doze

Adulți

Doza inițială recomandată pentru pacienții adulți este de 5 mg o dată pe zi. După 2 săptămâni, în funcție de răspunsul colesterolului cu lipoproteină cu densitate mică (LDL-C) și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi mărită la 10 mg, iar apoi, la intervale de minimum 4 săptămâni, la 20 mg, 40 mg și până la doza maximă recomandată de 60 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani)

Doza inițială recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani este de 2 mg o dată pe zi. După 8 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 5 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 10 mg și până la doza maximă recomandată de 20 mg (vezi pct. 4.4). Doza poate fi crescută în continuare până la 30 mg, dacă siguranța și tolerabilitatea permit, după minim 6 luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani)

Doza inițială recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani este de 2 mg o dată pe zi. După 4 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 5 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 10 mg, 20 mg și până la doza maximă recomandată de 40 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani)

Doza inițială recomandată pentru adolescenți cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani este de 5 mg o dată pe zi. După 4 săptămâni, în funcție de răspunsul LDL-C și pe baza unei siguranțe și tolerabilități acceptabile, doza poate fi crescută la 10 mg și apoi, la intervale de minim 4 săptămâni, la 20 mg și până la doza maximă recomandată de 40 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele inițiale recomandate, momentele administrării și creșterile dozei pentru pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza inițială de lomitapidă și creșterea treptată a dozei în funcție de grupa de vârstă pediatrică

*Dacă nu se observă un răspuns clinic suficient după 6 luni de tratament, medicul poate lua în considerare o creștere a dozei la 30 mg/zi, dacă siguranța și tolerabilitatea permit.

Adulți, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani)

Doza trebuie mărită gradat pentru a reduce la minimum incidența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale și creșterea valorilor aminotransferazei. Pentru pacienții copii și adolescenți, la trecerea unui pacient în următoarea categorie de vârstă, doza de lomitapidă poate fi crescută până la doza maximă recomandată aplicabilă pentru noua categorie de vârstă. Se recomandă prudență la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală sau înălțime mică pentru vârsta lor (< 15 kg sau indice de masă corporală (IMC) și înălțime < percentila 10, conform diagramelor de creștere ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru băieți și fete cu vârsta cuprinsă între 5 și 19 ani).

Apariția și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale asociate cu utilizarea lomitapidei scad în prezența unui regim alimentar hipolipidic. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie să urmeze un regim alimentar care să furnizeze mai puțin de 20% din energie din lipide, iar acest regim alimentar trebuie continuat pe durata tratamentului. Trebuie oferite recomandări privind regimul alimentar.

Pacienții trebuie să evite consumul de suc de grepfrut și de alcool etilic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pentru pacienții tratați cu doză de întreținere stabilă de lomitapidă cărora li se administrează atorvastatină, fie:

• dozele medicamentelor trebuie administrate separat la interval de 12 ore.

SAU

• doza de lomitapidă trebuie redusă la jumătate. Pacienții adulți tratați cu 5 mg trebuie să rămână la 5 mg. Pacienții copii și adolescenți tratați cu 2 mg trebuie să rămână la 2 mg.

Ulterior poate fi avută în vedere modificarea atentă a dozei în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate. La întreruperea administrării atorvastatinei, doza de lomitapidă trebuie mărită în funcție de răspunsul LDL-C și de siguranță/tolerabilitate.

Pentru pacienții tratați cu o doză de întreținere stabilă de lomitapidă cărora li se administrează orice alt inhibitor slab al citocromului P450 (CYP) 3A4, administrați separat dozele medicamentelor (lomitapida și inhibitorul slab al CYP3A4) la interval de 12 ore. Sunt necesare precauții suplimentare dacă se administrează mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4 în asociere cu lomitapidă. Aveți în vedere limitarea dozei maxime de lomitapidă în funcție de răspunsul LDL-C dorit.

Pe baza observațiilor din studiile clinice privind scăderea nivelurilor acizilor grași esențiali și a celor ale vitaminei E, pacienții trebuie să ia zilnic suplimente alimentare care să asigure un aport de 400 unități internaționale (UI) de vitamina E pentru adulți și copii cu vârsta de 9 ani și peste sau 200 UI de vitamina E pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 8 ani și aproximativ 200 mg de acid linoleic, 110 mg acid eicosapentaenoic (EPA), 210 mg acid alfa linolenic (ALA) și 80 mg acid docosahexaenoic (DHA) pe zi, pe toată durata tratamentului cu Lojuxta (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Există o experiență limitată cu privire la utilizarea lomitapidei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste. Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială la acești pacienți.

Întrucât schema de tratament recomandată presupune pornirea de la limita inferioară a intervalului de dozare și creșterea prudentă în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului, nu se recomandă o adaptare a schemei de tratament pentru vârstnici.

Insuficiență hepatică

Lomitapida este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, inclusiv la pacienții cu teste anormale, persistente și inexplicabile, ale funcției hepatice. (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu trebuie să depășească 40 mg zilnic. Pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu trebuie să depășească următoarele doze zilnice de lomitapidă: copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani nu trebuie să depășească 10 mg zilnic; copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 17 ani nu trebuie să depășească 20 mg zilnic.

Insuficiență renală

Pacienții adulți cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă nu trebuie să depășească 40 mg zilnic (vezi pct. 5.2). Pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă nu trebuie să depășească următoarele doze zilnice de lomitapidă: copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani nu trebuie să depășească 10 mg zilnic; copiii cu vârsta cuprinsă între 11 și 17 ani nu trebuie să depășească 20 mg zilnic.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lomitapidei la copii și adolescenți cu vârsta sub 5 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea împreună cu alimente poate crește expunerea la lomitapidă. Aceasta trebuie luată pe stomacul gol, cu un pahar cu apă, la cel puțin 2 ore după masa de seară, deoarece conținutul lipidic al unei mese recente poate avea un efect negativ asupra tolerabilității gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Dacă pacientul nu poate înghiți capsula sau capsulele intacte, acestea pot fi deschise și conținutul poate fi presărat pe o cantitate mică (1 lingură) de piure de mere sau de banane, care practic nu conțin grăsimi.

Efectele altor medicamente asupra lomitapidei și alte forme de interacțiune Tabelul 3: Interacțiuni între lomitapidă și alte medicamente și alte forme de interacțiune Medicamente Efectele asupra nivelurilor de lomitapidă Recomandări privind administrarea concomitentă cu lomitapidă Inhibitori ai CYP3A4 Inhibitori puternici și moderați Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată concomitent cu ketoconazol 200 mg, un inhibitor puternic al CYP3A4, de două ori pe zi, aria de sub curba concentrației în timp (ASC) a lomitapidei a crescut de aproximativ 27 de ori, iar concentrația plasmatică maximă (Cmax) a crescut de aproximativ

15 ori.

Nu au fost studiate interacțiunile dintre inhibitorii moderați ai CYP3A4 și lomitapidă. Se preconizează ca inhibitorii moderați ai CYP3A4 să aibă un impact substanțial asupra farmacocineticii lomitapidei. Pe baza rezultatelor din studiul cu inhibitorul puternic CYP3A4, ketoconazol, și a datelor istorice pentru modelul de test CYP3A4 cu midazolam, se preconizează ca utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderați ai CYP3A4 să crească expunerea la lomitapidă de 4-10 ori. Inhibitori puternici și moderați Este contraindicată utilizarea inhibitorilor CYP3A4 puternici sau moderați în asociere cu Lojuxta. Dacă nu poate fi evitat tratamentul cu antifungice azolice (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol), cu antiaritmicul dronedaronă, cu antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină), cu antibiotice ketolide (de exemplu, telitromicină), cu inhibitori ai proteazei HIV și cu blocantele canalelor de calciu diltiazem și verapamil, terapia cu Lojuxta trebuie întreruptă în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sucul de grepfrut este un inhibitor moderat al CYP3A4 și se preconizează să crească în mod substanțial expunerea la lomitapidă. Pacienții care iau Lojuxta trebuie să evite consumul de suc de grepfrut. Medicamente Efectele asupra nivelurilor de lomitapidă Recomandări privind administrarea concomitentă cu lomitapidă Inhibitori slabi Este de așteptat ca inhibitorii slabi ai CYP3A4 să mărească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrați concomitent. Atunci când lomitapida 20 mg a fost administrată concomitent cu atorvastatina, un inhibitor slab al CYP3A4, ASC-ul și Cmax ale lomitapidei au crescut de aproximativ 2 ori. Când doza de lomitapidă a fost luată la interval de 12 ore de atorvastatină, nu a fost observată nicio creștere semnificativă clinic a expunerii la lomitapidă. Atunci când lomitapida 20 mg a fost administrată concomitent sau la interval de 12 ore cu etinilestradiol/norgestimat, un inhibitor slab al CYP3A4, nu a fost observată nicio creștere semnificativă clinic a expunerii la lomitapidă. Inhibitori slabi Atunci când este administrată cu atorvastatina, doza de lomitapidă trebuie administrată separat la interval de 12 ore sau trebuie redusă la jumătate (vezi pct. 4.2). Doza de lomitapidă trebuie administrată separat la interval de 12 ore de orice alți inhibitori slabi ai CYP3A4 utilizați concomitent. Exemplele de inhibitori slabi ai CYP3A4 includ: alprazolam, amiodaronă, amlodipină, atorvastatină, azitromicină, bicalutamidă, cilostazol, cimetidină, ciclosporină, clotrimazol, fluoxetină, fluvoxamină, fosaprepitant, ginkgo, Hydrastis canadensis, izoniazidă, ivacaftor, lacidipină, lapatinib, linagliptin, nilotinib, contraceptive orale care conțin estrogeni, pazopanib, ulei de mentă, propiverină, ranitidină, ranolazină, roxitromicină, portocale de Sevilla, tacrolimus, ticagrelor, și tolvaptan. Această listă nu are caracter exhaustiv, iar medicii care prescriu medicamente trebuie să verifice informațiile privind prescrierea medicamentelor care urmează a fi administrate în asociere cu Lojuxta pentru potențialele interacțiuni mediate de CYP3A4. Nu a fost testat efectul administrării a mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4, însă efectul asupra expunerii la lomitapidă se preconizează a fi mai mare decât în cazul administrării concomitente a inhibitorilor individuali în asociere cu lomitapidă. Sunt necesare precauții suplimentare dacă se administrează mai mult de un inhibitor slab al CYP3A4 în asociere cu Lojuxta. Medicamente Efectele asupra nivelurilor de lomitapidă Recomandări privind administrarea concomitentă cu lomitapidă Inductori ai CYP3A4 Ar fi de așteptat ca medicamentele care induc CYP3A4 să mărească viteza și gradul de metabolizare a lomitapidei. În consecință, aceasta ar trebui să reducă efectul lomitapidei. Impactul asupra eficacității este posibil să fie variabil. Atunci când se administrează concomitent inductori CYP3A4 (adică aminoglutetimidă, nafcilin, inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază, fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, pioglitazonă, sunătoare, glucocorticoizi, modafinil și fenitoină) cu Lojuxta, trebuie avută în vedere posibilitatea unei interacțiuni medicamentoase care afectează eficacitatea. Se recomandă creșterea frecvenței evaluării LDL-C în timpul unei astfel de utilizări concomitente și să se ia în considerare creșterea dozei de lomitapidă pentru a se asigura nivelul dorit de eficacitate în cazul în care inductorul CYP3A4 este destinat utilizării cronice. Chelatori de acizi biliari Lomitapida nu a fost testată pentru interacțiuni cu chelatorii de acizi biliari (rășini precum colesevelamul și colestiramina). Deoarece chelatorii de acizi biliari pot interfera cu absorbția medicamentelor administrate oral, chelatorii de acizi biliari trebuie luați cu cel puțin 4 ore înainte sau la cel puțin 4 ore după Lojuxta. Efectele lomitapidei asupra altor medicamente Inhibitori de HMG-CoA reductază („statine”) Lomitapida mărește concentrațiile plasmatice ale statinelor. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de simvastatină 40 mg, ASC-ul și Cmax ale simvastatinei acide au crescut cu 68% și respectiv 57%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de atorvastatină 20 mg, ASC-ul și Cmax ale atorvastatinei acide au crescut cu 52% și respectiv 63%. Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru înainte de rosuvastatină 20 mg, timpul până la atingerea concentrației maxime (Tmax) al rosuvastatinei a crescut de la 1 la 4 ore, ASC-ul a crescut cu 32%, iar Cmax acesteia a rămas neschimbată. Riscul de miopatie asociat cu simvastatina este dependent de doză. Este contraindicată utilizarea Lojuxta la pacienții tratați cu doze mari de simvastatină (> 40 mg) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Anticoagulante cumarinice Atunci când lomitapida 60 mg a fost administrată la starea de echilibru și la 6 zile după administrarea warfarinei 10 mg, INR a crescut de 1,26 ori. ASC pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 25% și respectiv 30%. Cmax pentru R(+) warfarină și pentru S(-) warfarină a crescut cu 14% și respectiv 15%. La pacienții care iau concomitent cumarine (cum este warfarina) și Lojuxta, INR trebuie determinat înainte de a începe tratamentul cu Lojuxta și trebuie monitorizat regulat împreună cu doza de cumarine adaptată cât timp este indicat clinic (vezi pct. 4.4). Fenofibrat, niacină și ezetimib Atunci când lomitapida a fost administrată la starea de echilibru înainte de administrarea fenofibratului micronizat 145 mg, niacinei cu eliberare prelungită 1 000 mg sau a ezetimibului 10 mg, la niciunul din aceste medicamente nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra expunerii. Nu sunt necesare adaptări ale dozei când sunt administrate în asociere cu Lojuxta. Contraceptive orale Atunci când lomitapida 50 mg a fost administrată la starea de echilibru împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogeni, nu au fost observate efecte semnificative clinic și nici efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii componentelor contraceptivului oral (etinilestradiol și 17-deacetil norgestimat, metabolitul norgestimatului). Nu se anticipează ca lomitapida să influențeze direct eficacitatea contraceptivelor orale pe bază de estrogeni; diareea și vărsăturile pot reduce însă absorbția hormonului. În cazuri de diaree prelungită sau severă și/sau vărsături care durează mai mult de 2 zile, trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare timp de 7 zile după ce simptomele s-au remis. Substraturi ale glicoproteinei P (P-gp) Lomitapida inhibă P-gp in vitro și poate mări absorbția substraturilor P-gp. Administrarea concomitentă a Lojuxta cu substraturi P-gp (cum sunt aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxină, everolimus, fexofenadină, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazină, saxagliptină, sirolimus, sitagliptină, talinolol, tolvaptan, topotecan) poate mări absorbția substraturilor P-gp. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat P-gp atunci când este utilizat în asociere cu Lojuxta. Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase Lomitapida inhibă CYP3A4. Lomitapida nu induce CYP 1A2, 3A4 sau 2B6 și nu inhibă CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 2E1. Lomitapida nu este un substrat P-gp dar inhibă P-gp. Lomitapida nu inhibă proteina de rezistență a cancerului mamar (breast cancer resistance protein) (BCRP).

Utilizarea la femei și adolescente aflate la vârsta fertilă Înaintea inițierii tratamentului la femeile și adolescentele aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absența sarcinii, trebuie furnizate recomandări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele care iau contraceptive orale pe bază de estrogeni trebuie informate cu privire la posibila pierdere a eficacității acestora din cauza diareii și/sau a vărsăturilor. Trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare până la remisia simptomelor (vezi pct. 4.5). Sarcina Lojuxta este contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date fiabile privind utilizarea medicamentului la femeile gravide. Studiile pe animale au evidențiat efecte toxice asupra dezvoltării (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Alăptarea Nu este cunoscut dacă lomitapida este excretată în laptele matern. Din cauza posibilității de apariție a reacțiilor adverse, identificate pe baza rezultatelor din studiile cu lomitapidă la animale (vezi pct. 5.3), se recomandă luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă. Fertilitatea Nu au fost observate reacții adverse asupra fertilității la șobolani masculi și femele cărora li s-a administrat lomitapidă la expuneri sistemice (ASC) estimate a fi de 4 până la de 5 ori mai mari decât la om la doza maximă recomandată pentru om (vezi pct. 5.3).