RCP · LIVTENCITY 200 mg

Administrarea medicamentului LIVTENCITY trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratamentul pacienților care au fost supuși unui transplant de organe solide sau unui transplant de celule stem hematopoietice.

Doze

Doza recomandată de LIVTENCITY este de 400 mg (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi, rezultând o doză zilnică de 800 mg, timp de 8 săptămâni. Durata tratamentului poate să fie adaptată în funcție de caracteristicile clinice ale fiecărui pacient.

Administrarea concomitentă cu inductorii CYP3A

Nu se recomandă administrarea concomitentă a LIVTENCITY cu inductorii puternici ai citocromului P450 3A (CYP3A) rifampicină, rifabutină sau sunătoare, din cauza potențialului de scădere a eficacității maribavir.

În cazul în care administrarea concomitentă a LIVTENCITY cu alți inductori puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, efavirenz, fenobarbital și fenitoină) nu poate fi evitată, doza de LIVTENCITY trebuie crescută la 1 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Doza omisă

Pacienții trebuie să primească instrucțiuni ca, în cazul în care au uitat să ia o doză de LIVTENCITY și următoarea doză ar trebui luată în următoarele 3 ore, să renunțe să mai ia doza uitată și să continue tratamentul după programul stabilit. Pacienții nu trebuie să dubleze următoarea doză sau să ia mai mult decât doza prescrisă.

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu a fost studiată administrarea LIVTENCITY în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv al pacienților care necesită dializă. Nu sunt preconizate ajustări ale dozei la pacienții care necesită dializă, ca urmare a faptului că maribavir se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B). Nu a fost studiată administrarea LIVTENCITY la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Nu se știe dacă expunerea la maribavir va crește semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când LIVTENCITY este administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea LIVTENCITY la pacienții cu vârsta de sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

LIVTENCITY este destinat exclusiv administrării pe cale orală și poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatul filmat poate fi administrat sub formă de comprimat întreg, comprimat zdrobit sau comprimat zdrobit administrat printr-o sondă nazogastrică sau orogastrică.

Efectul altor medicamente asupra maribavir Maribavir este metabolizat în principal de CYP3A, iar medicamentele care induc sau inhibă CYP3A sunt susceptibile să afecteze clearance-ul maribavir (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de maribavir și medicamente care inhibă CYP3A poate avea ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice ale maribavir (vezi pct. 5.2). Totuși, nu este necesară ajustarea dozei atunci când maribavir este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A. Administrarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A (cum sunt rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz și sunătoare) se așteaptă să reducă semnificativ concentrațiile plasmatice ale maribavir, ceea ce poate duce la scăderea eficacității. Prin urmare, trebuie luată în considerare utilizarea de medicamente alternative, fără potențial de inducere a CYP3A. Nu se recomandă administrarea concomitentă a maribavir cu inductorii puternici ai citocromului P450 3A (CYP3A) rifampicină, rifabutină sau sunătoare. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă a maribavir cu alți inductori puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, efavirenz, fenobarbital și fenitoină), trebuie crescută doza de maribavir la 1 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2). Efectul maribavir asupra altor medicamente Administrarea concomitentă de maribavir cu valganciclovir/ganciclovir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Maribavir poate antagoniza efectul antiviral al ganciclovirului și valganciclovirului prin inhibarea serin-treonin-kinazei umane CMV UL97, care este necesară pentru activarea/fosforilarea ganciclovirului și valganciclovirului (vezi pct. 4.3 și 5.1). La concentrații terapeutice, nu sunt așteptate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când maribavir este administrat concomitent cu substraturile CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 și 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pompa de export a sărurilor biliare (BSEP); proteina polimedicament și de extruziune a toxinelor (MATE)/2K; transportori de anioni organici (OAT)1; transportori de cationi organici (OCT)1 și OCT2; polipeptidul de transport al anionilor organici (OATP)1B1 și OATP1B3, pe baza rezultatelor interacțiunii in vitro și clinice (tabelul 1 și pct. 5.2). Maribavir a acționat ca un inductor al enzimei CYP1A2 in vitro. Nu există date clinice disponibile pentru a exclude un risc de interacțiune prin inducerea CYP1A2 in vivo. Prin urmare, administrarea concomitentă de maribavir și medicamente care sunt substraturi sensibile CYP1A2, cu indice terapeutic îngust (de exemplu, tizanidină și teofilină) trebuie evitată, din cauza riscului de lipsă a eficacității substraturilor CYP1A2. Administrarea concomitentă de maribavir a crescut concentrațiile plasmatice ale tacrolimusului (vezi tabelul 1). Atunci când imunosupresoarele tacrolimus, ciclosporină, everolimus sau sirolimus sunt administrate concomitent cu maribavir, trebuie monitorizate frecvent concentrațiile plasmatice ale imunosupresoarelor, pe toată durata tratamentului cu maribavir, în special după inițierea și după întreruperea tratamentului cu maribavir și doza se ajustează, după caz (vezi pct. 4.4 și tabelul 1). Maribavir a inhibat transportorul P-gp in vitro, la concentrații relevante clinic. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de maribavir a crescut concentrațiile plasmatice ale digoxinei (vezi tabelul 1). Prin urmare, maribavir și substraturile sensibile P-gp (de exemplu, digoxina, dabigatran)pt fi administrate concomitent cu prudență. Concentrațiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate și poate fi necesară reducerea dozei de digoxină, după caz (vezi tabelul 1). Maribavir a inhibat transportorul BCRP in vitro, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, este de așteptat ca administrarea concomitentă de maribavir cu substraturi sensibile ale BCRP, cum este rosuvastatina, să crească expunerea la aceste medicamente și să ducă la reacții adverse. In vitro, maribavir inhibă OAT3, prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3 (de exemplu, ciprofloxacină, imipenem și cilastatină) pot fi crescute. In vitro, maribavir inhibă MATE1. Nu sunt disponibile date clinice care să indice dacă administrarea concomitentă de maribavir cu substraturi sensibile MATE1 (de exemplu, metformină) poate duce la interacțiuni relevante clinic. Informații generale Dacă, din cauza tratamentului cu maribavir, se fac ajustări ale dozelor de medicamente administrate concomitent, dozele trebuie reajustate după terminarea tratamentului cu maribavir. Tabelul 1 prezintă o listă cu interacțiunile medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic. Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate cu maribavir sau sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea în cazul utilizării de maribavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). Tabelul 1: Interacțiuni și recomandări de doze în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Medicament în funcție de domeniul terapeutic Efectul asupra raportului mediei geometrice (interval de încredere de 90%) (mecanism de acțiune posibil) Recomandări cu privire la administrarea concomitentă cu maribavir Agenți reducători ai acidității gastrice antiacid (suspensie orală de hidroxid de aluminiu și magneziu) (doză unică de 20 ml, doză unică de 100 mg maribavir) ↔ maribavir ASC 0,89 (0,83, 0,96) Cmax 0,84 (0,75, 0,94) Nu este necesară ajustarea dozei. famotidină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↔ maribavir Nu este necesară ajustarea dozei. pantoprazol Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↔ maribavir Nu este necesară ajustarea dozei. omeprazol ↔ maribavir ↑ raportului concentrației plasmatice omeprazol/5- hidroxiomeprazol 1,71 (1,51, 1,92) la 2 ore după administrarea dozei (inhibare CYP2C19) Nu este necesară ajustarea dozei. Antiaritmice digoxină (doză unică de 0,5 mg, maribavir 400 mg de două ori pe zi) ↔ digoxină ASC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (inhibare P-gp) Se vor lua măsuri de precauție atunci când maribavir și digoxina sunt administrate concomitent. Se monitorizează concentrațiile plasmatice de digoxină. Este posibil să fie necesară reducerea dozei substraturilor sensibile P-gp, precum digoxina, atunci când se administrează concomitent cu maribavir. Antibiotice claritromicină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament în funcție de domeniul terapeutic Efectul asupra raportului mediei geometrice (interval de încredere de 90%) (mecanism de acțiune posibil) Recomandări cu privire la administrarea concomitentă cu maribavir Anticonvulsivante carbamazepină fenobarbital fenitoină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↓ maribavir (inducere CYP3A) O ajustare a dozei de maribavir la

1 200 mg de două ori pe zi este

recomandată la administrarea concomitentă cu aceste anticonvulsivante. Antifungice ketoconazol (doză unică de 400 mg, doză unică de 400 mg maribavir) ↑ maribavir ASC 1,53 (1,44, 1,63) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (inhibare CYP3A și P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei. voriconazol (200 mg de două ori pe zi, maribavir 400 mg de două ori pe zi) Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A) ↔ voriconazol ASC 0,93 (0,83, 1,05) Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (inhibare CYP2C19) Nu este necesară ajustarea dozei. Antihipertensive diltiazem Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Antimicobacteriene rifabutină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↓ maribavir (inducere CYP3A) Nu se recomandă administrarea concomitentă de maribavir și rifabutină, din cauza potențialului de scădere a eficacității maribavir. rifampicină (600 mg o dată pe zi, maribavir 400 mg de două ori pe zi) ↓ maribavir ASC 0,40 (0,36, 0,44) Cmax 0,61 (0,52, 0,72) Cmin 0,18 (0,14, 0,25) (inducere CYP3A și CYP1A2) Nu se recomandă administrarea concomitentă de maribavir și rifampină, din cauza potențialului de scădere a eficacității maribavir. Antitusive dextrometorfan (doză unică de 30 mg, maribavir 400 mg de două ori pe zi) ↔ dextrorfan ASC 0,97 (0,94, 1,00) Cmax 0,94 (0,88, 1,01) (inhibare CYP2D6) Nu este necesară ajustarea dozei. Stimulante ale SNC Produse pe bază de plante sunătoare (Hypericum perforatum) Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↓ maribavir (inducere CYP3A) Nu se recomandă administrarea concomitentă de maribavir și sunătoare, din cauza potențialului de scădere a eficacității maribavir. Medicament în funcție de domeniul terapeutic Efectul asupra raportului mediei geometrice (interval de încredere de 90%) (mecanism de acțiune posibil) Recomandări cu privire la administrarea concomitentă cu maribavir Agenți antivirali HIV Inhibitori non-nucleozidici de transcriptază inversă Efavirenz Etravirină Nevirapină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↓ maribavir (inducere CYP3A) O ajustare a dozei de maribavir la

1 200 mg de două ori pe zi este

recomandată la administrarea concomitentă cu acești inhibitori non-nucleozidici de transcriptază inversă. Inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă Tenofovir disoproxil Tenofovir alafenamidă Abacavir Lamivudină Emtricitabină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↔ maribavir ↔ inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori de protează inhibitori de protează cu ritonavir (atazanavir, darunavir, lopinavir) Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ maribavir (inhibare CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori ai transferului catenar al integrazei dolutegravir Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↔ maribavir ↔ dolutegravir Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori de reductază HMG-CoA atorvastatină fluvastatină simvastatină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ Inhibitori de reductază HMG-CoA (inhibare BCRP) Nu este necesară ajustarea dozei. rosuvastatinăa Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ rosuvastatină (inhibare BCRP) Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru evenimentele legate de rosuvastatină, în special apariția miopatiei și a rabdomiolizei. Imunosupresoare ciclosporinăa everolimusa sirolimusa Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↑ ciclosporină, everolimus, sirolimus (inhibare CYP3A/P-gp) Se monitorizează frecvent concentrațiile plasmatice de ciclosporină, everolimus și sirolimus, în special după inițierea și după întreruperea tratamentului cu maribavir și se ajustează doza, după caz. tacrolimusa ↑ tacrolimus ASC 1,51 (1,39, 1,65) Cmax 1,38 (1,20, 1,57) Cmin 1,57 (1,41, 1,74) (inhibare CYP3A/P-gp) Se monitorizează frecvent concentrațiile plasmatice de tacrolimus, în special după inițierea și după întreruperea tratamentului cu maribavir și se ajustează doza, după caz. Medicament în funcție de domeniul terapeutic Efectul asupra raportului mediei geometrice (interval de încredere de 90%) (mecanism de acțiune posibil) Recomandări cu privire la administrarea concomitentă cu maribavir Anticoagulante orale warfarină (doză unică de 10 mg, maribavir 400 mg de două ori pe zi) ↔ S-warfarină ASC 1,01 (0,95, 1,07) (inhibare CYP2C9) Nu este necesară ajustarea dozei. Contraceptive orale steroizi contraceptivi orali cu acțiune sistemică Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Așteptat: ↔ steroizi contraceptivi orali (inhibare CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Sedative midazolam (doză unică de 0,075 mg/kg, maribavir 400 mg de două ori pe zi timp de 7 zile) ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare IÎ = interval de încredere *ASC0-∞ pentru doză unică, ASC0-12 pentru o doză zilnică de două ori pe zi. Observație: tabelul nu este cuprinzător, dar oferă exemple de interacțiuni relevante din punct de vedere clinic. a Consultați informațiile de prescriere respective. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea maribavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). LIVTENCITY nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Nu este de așteptat ca maribavir să afecteze concentrațiile plasmatice ale steroizilor contraceptivi orali cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.5). Alăptarea Nu se cunoaște dacă maribavir sau metaboliții acestuia sunt excretați în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu LIVTENCITY. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii de fertilitate la oameni în ceea ce privește LIVTENCITY. Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau a performanțelor de reproducere la șobolani într-un studiu combinat de fertilitate și dezvoltare embriofetală; cu toate acestea, s-a observat o scădere a vitezei spermatozoizilor în linie dreaptă la doze ≥ 100 mg/kg/zi (care este estimată a fi de < 1 ori expunerea la om la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Nu au existat efecte asupra organelor aparatului reproducător, nici la masculi, nici la femele, în studiile nonclinice efectuate la șobolani și maimuțe (vezi pct. 5.3).