RCP · LIVMARLI 9,5 mg/ml

Tratamentul cu Livmarli trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea pacienților cu boli hepatice colestatice. Toate dozele care afișează greutatea se referă la maralixibat sub formă de bază.

Sindrom Alagille (SALG)

Doza țintă recomandată este de 380 μg/kg o dată pe zi. Doza inițială este de 190 μg/kg o dată pe zi și trebuie crescută până la 380 μg/kg o dată pe zi după o săptămână. În Tabelul 1 sunt prezentate dozele de soluție în ml care trebuie administrate pentru fiecare interval de greutate. În caz de tolerabilitate slabă, trebuie avută în vedere reducerea dozei de la 380 µg/kg și zi la 190 µg/kg și zi sau întreruperea tratamentului. Se poate încerca din nou creșterea dozei, în funcție de tolerabilitate. Volumul dozei maxime zilnice recomandate la pacienții cu greutatea peste 70 kg este 3 ml (28,5 mg).

Tabelul 1: Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală: volumul individual al dozei în funcție de greutatea pacientului: SALG

Zilele 1-7 Din ziua 8 și după (190 µg/kg o dată pe zi) (380 µg/kg o dată pe zi) Greutatea pacientului 9,5 mg/ml 9,5 mg/ml Capacitatea Capacitatea (kg) soluție: soluție: seringii pentru seringii pentru Volum o dată pe Volum o dată pe administrare administrare zi zi orală (ml) orală (ml) (ml) (ml)

1 40-49 0,9 1,75 3 50-59 1 2,25 60-69 1,25 2,5 3 70 sau peste 1,5 3

Colestază intrahepatică familială progresivă (CIFP)

Doza inițială este de 285 mcg/kg o dată pe zi (QD) și poate fi crescută după 1-2 săptămâni la 285 mcg/kg de două ori pe zi (BID, dimineața și seara). După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută la 570 mcg/kg de două ori pe zi dacă este indicat clinic și în funcție de tolerabilitate. În Tabelul 2 sunt prezentate doza în ml din soluția care trebuie administrată pentru fiecare interval de greutate. În caz de tolerabilitate slabă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Se poate încerca din nou creșterea dozei, în funcție de tolerabilitate. Volumul dozei maxime zilnice recomandate la pacienții cu greutatea peste 50 kg este de 6 ml (57 mg).

Tabelul 2: Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală: volumul individual al dozei în funcție de greutatea pacientului: CIFP

285 mcg/kg 570 mcg/kg (o dată pe zi, titrat până la de două (de două ori pe zi, după cum este

9,5 mg/ml soluție: (kg) seringii pentru 9,5 mg/ml soluție: seringii pentru Volum QD sau administrare orală Volum BID (ml) administrare orală BID (ml) (ml) (ml)

1 13-15 0,4 0,8

3 285 mcg/kg 570 mcg/kg (o dată pe zi, titrat până la de două (de două ori pe zi, după cum este

9,5 mg/ml soluție: (kg) seringii pentru 9,5 mg/ml soluție: seringii pentru Volum QD sau administrare orală Volum BID (ml) administrare orală BID (ml) (ml) (ml)

3 60-69 2 3

Trebuie avut în vedere un tratament alternativ la pacienții la care nu poate fi stabilit niciun beneficiu al tratamentului după 3 luni de tratament zilnic continuu cu maralixibat.

Doză omisă Dacă se omite o doză, doza trebuie să rămână omisă și, pentru următoarea administrare, se continuă cu schema de administrare începută.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală Maralixibatul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă. Maralixibatul prezintă concentrații plasmatice minime și excreție renală neglijabilă (vezi pct. 5.2). SALG: Nu este necesară ajustarea dozei. CIFP: Doza maximă recomandată de Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei CrCl ≥30 și <60 ml/min) este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conținutul de propilenglicol. Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală nu trebuie utilizat la pacienții cu CIFP și insuficiență renală severă (clearance al creatininei CrCl <30 ml/min; vezi pct. 4.3 și 4.4).

Insuficiență hepatică Maralixibatul nu a fost studiat suficient la pacienții cu insuficiență hepatică. SALG: Datorită absorbției minime a maralixibatului, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu boală hepatică în stadiu terminal sau cu evoluție către decompensare. CIFP: Doza maximă recomandată de Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală la pacienții cu insuficiență hepatică moderată este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conținutul de propilenglicol. Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală nu trebuie utilizat la pacienții cu CIFP și insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Livmarli la sugari cu vârsta sub 2 luni în SALG, sau mai mică de 3 luni în CIFP nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza la aceste grupe de vârstă. SALG (vârsta ≥2 luni): Nu este necesară ajustarea dozei. CIFP (vârsta ≥3 luni): Doza maximă recomandată de Livmarli 9,5 mg/ml soluție orală la pacienţii cu CIFP sub 5 ani este de 285 mcg/kg BID, dat fiind conţinutul de propilenglicol (vezi pct. 4.4).

Trebuie acordată atenție deosebită pentru a determina exact doza de Livmarli (luând în considerare diferitele concentrații, diferitele capacități ale seringilor pentru administrare orală și diferitele

4 recomandări privind dozele) și a comunica explicit recomandările privind doza către aparținători și pacienți, pentru a reduce la minim riscul de eroare în administrarea dozei și supradozajul.

Mod de administrare

Livmarli se administrează oral cu ajutorul unei seringi pentru administrare orală de către un aparținător sau de către pacient, dimineața, înainte de masă (cu până la 30 minute) sau în timpul mesei în cazul administrării dozei o dată pe zi, sau dimineața și seara pentru administrarea dozei de două ori pe zi.

Amestecarea Livmarli soluție orală direct în alimente sau băuturi înainte de administrare nu a fost studiată și trebuie evitată.

Împreună cu fiecare flacon de Livmarli sunt furnizate seringi pentru administrare orală de trei dimensiuni (0,5 ml, 1 ml și 3 ml). În Tabelul 1 și 2 este prezentată dimensiunea corectă a seringii pentru administrare orală pentru fiecare interval de greutate.

Maralixibatul este un inhibitor al OATP2B1 pe baza studiilor in vitro. Nu poate fi exclusă o reducere a absorbției orale a substraturilor OATP2B1 (de exemplu fluvastatină sau rosuvastatină) din cauza inhibării OATP2B1 la nivelul tractului gastrointestinal. Trebuie avută în vedere monitorizarea efectelor substraturilor OATP2B1, după cum este necesar. Maralixibatul este și un inhibitor al CYP3A4 pe baza studiilor in vitro. Prin urmare, nu poate fi exclusă o creștere a concentrațiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 (de exemplu midazolam, simvastatină) și se recomandă prudență la administrarea concomitentă a acestor compuși. Fiind un inhibitor al absorbției acizilor biliari, maralixibatul nu a fost evaluat complet în ceea ce privește potențialul de interacțiune cu acidul biliar acid ursodeoxicolic (UDCA). Maralixibatul prezintă o absorbție minimă, nu este metabolizat semnificativ și nu este un substrat al transportorilor substanței active; prin urmare, nu se cunoaște dacă alte medicamente administrate concomitent afectează dispunerea maralixibatului. Nu se cunoaște dacă maralixibatul inhibă sau induce alt citocrom P450 la pacienți; prin urmare, nu se anticipează ca maralixibatul să afecteze dispunerea medicamentelor administrate concomitent prin aceste mecanisme.

Sarcina Datele provenite din utilizarea maralixibatului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează apariția de efecte asupra fătului în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la maralixibat este neglijabilă. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Livmarli în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la maralixibat a femeilor care alăptează este neglijabilă. Din cauza prezenței propilenglicolului, ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Livmarli soluție orală în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date clinice privind efectul maralixibatului asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte asupra fertilității sau funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).