RCP · LIPERTANCE 20 mg/10 mg/5 mg

Doze

Doza uzuală este un comprimat pe zi, administrat în doză unică.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5)

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus, concomitent cu LIPERTANCE, doza de atorvastatină din LIPERTANCE nu trebuie să depășească 20 mg pe zi.

Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)

LIPERTANCE poate fi administrat la pacienții cu clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min și nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți se recomandă stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Vârstnicii pot fi tratați cu LIPERTANCE corespunzător funcției renale.

Insuficiență hepatică (vezi pct 4.3, 4.4 și 5.2)

LIPERTANCE trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică. LIPERTANCE este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea LIPERTANCE la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatul de LIPERTANCE trebuie administrat în doză unică zilnică, dimineața, înainte de masă.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Nu s-au efectuat studii de interacțiune între LIPERTANCE și alte medicamente, cu toate că separat au fost realizate studii cu atorvastatină, perindopril și amlodipină. Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos. Medicamente care cresc riscul de angioedem: Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4). Medicamente care determină hiperkaliemie: Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu LIPERTANCE poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a LIPERTANCE cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3): Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Perindopril Aliskiren Administrarea concomitentă de LIPERTANCE cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <

60 ml/min/1,73m²), din cauza riscului de apariție al

hiperkaliemiei, agravare a funcției renale și creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Atorvastatină Glecaprevir/pibrentasvir Tratamentul concomitent cu LIPERTANCE este contraindicat din cauza riscului crescut de miopatie. Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4): Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Atorvastatină Inhibitori puternici ai CYP3A4 Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux ai glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale folosite pentru tratamentul VHC (de exemplu, combinația în doză fixă elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Tratament concomitent cu inhibitor al ECA și blocant al receptorilor de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină- aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid, eplerenona, spironolactona), săruri de potasiu Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie (cu potențial letal), în special în asociere cu insuficiența renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Asocierea LIPERTANCE cu aceste medicamente nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei și creatininemiei. Amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin blocante ale canalelor de calciu, cum este LIPERTANCE, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă. Atorvastatină / Amlodipină Grepfrut sau suc de grepfrut Administrarea concomitentă de cantități mari de suc de grepfrut și atorvastatină nu este recomandată (vezi Tabelul 1). Administrarea de LIPERTANCE, care conține amlodipină, împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită: Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Atorvastatină Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică a componentei atorvastatină în LIPERTANCE şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al eficacității. Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere (vezi Tabelul 2). Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Ezetimib Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă sistemică a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale) la pacienții la care s-a administrat această asociere. Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu LIPERTANCE trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, letermovir) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate. Nu se recomandă utilizarea LIPERTANCE la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de LIPERTANCE şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de LIPERTANCE sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină. Perindopril Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenție în timpul primei luni de tratament. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar. Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S.), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi Atunci când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi A.I.N.S. poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea dintre LIPERTANCE și A.I.N.S. trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea. Amlodipină Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Administrări concomitente care trebuie luate în considerare: Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Atorvastatină Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol (vezi Tabelul 2). Perindopril Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA. Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu IECA poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale (vezi pct. 4.4). Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA, inclusiv perindopril. Amlodipină Digoxină, atorvastatină sau warfarină În studiile clinice de interacțiuni, amlodipina nu afectează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Componentă Interacțiuni cunoscute cu următoarele medicamente Interacțiuni cu alte medicamente Mecanismul de acțiune al inhibitorilor rapamicinei (mTOR) Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și a amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Perindopril / Amlodipină Agenți antihipertensivi și vasodilatoare Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale LIPERTANCE. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale. Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent și doza Atorvastatină Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# Tipranavir 500 mg de două ori pe zi / Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 zile (zilele –4 - 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile

20 mg, doză unică 7,9

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg o dată pe zi,

timp de 28 de zile 8,7 Lopinavir 400 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

20 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi . Claritromicină 500 mg de două ori pe zi, 9 zile

80 mg o dată pe zi,

timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir

40 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu Medicamentul administrat concomitent și doza Atorvastatină Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg o dată pe zi , 4 zile

40 mg, doză unică 3,3

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 2,3 Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 zile

20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi *

40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată

administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.. Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile

40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului

sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime

mai mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe zi,

timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 săptămâni

40 mg o dată pe zi,

timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice Medicamentul administrat concomitent și doza Atorvastatină Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile

10 mg, timp de 3

zile 0,59 Fără recomandări specifice Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrare în acelaşi timp)

40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg, doză unică 0,20

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi , 7 zile

40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi Boceprevir 800 mg de două ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială

mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg în timpul amdinistrării concomitente cu boceprevir. Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi

timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3) Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină nu

trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg pe parcursul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Creșterea este indicată prin “↑” iar descreșterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ Medicamentul administrat concomitent și doza Atorvastatină Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi). ** Raportul se bazează pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei. ^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină şi schema de administrare Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice

80 mg o dată pe

zi, timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 20 de zile 1,15 Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi, timp

de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 µg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe zi, timp

de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de

două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.

10 mg, o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe zi, timp

de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓” & Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare) * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

LIPERTANCE este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3). Femei aflate la vârsta fertilă Pe parcursul tratamentului cu LIPERTANCE, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție adecvate (vezi pct. 4.3). Sarcină: Atorvastatină Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Perindopril Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă. La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Amlodipină Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Alăptare: Atorvastatină Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur. Amlodipină Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 - 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Fertilitate: Atorvastatină În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Perindopril Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii. Amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).