RCP · LIPANTHYL PLUS 20 mg/160 mg

Doze

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant corespunzător și trebuie să continue acest regim alimentar în timpul tratamentului cu Lipanthyl Plus.

Doza zilnică recomandată este de un comprimat filmat, de concentrația respectivă, administrat în timpul mesei.

Lipanthyl Plus nu este adecvat pentru terapia inițială. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuată numai cu monocomponentele, iar după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea rosuvastatină/fenofibrat la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4,4, 4.5, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici

La pacienții cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză inițială de 5 mg rosuvastatină. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuată numai cu monocomponentele, iar după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Insuficiență renală

Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Utilizarea Lipanthyl Plus la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei < 60 ml/min) până la severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Lipanthyl Plus nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică și, prin urmare nu este recomandat la această populație. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapiaeinițială. Lipanthyl Plus este contraindicat la pacienți cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Etnie

O expunere sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecții asiatici (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru pacienții de origine asiatică, doza inițială recomandată este de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Pentru iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie utilizate medicamentele monocomponente.

Polimorfisme genetice

Se cunoaște faptul că anumite tipuri de polimorfisme genetice duc la o expunere crescută la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienții despre care se știe că prezintă astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de Lipanthyl Plus.

Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Pentru iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie utilizate medicamentele monocomponente.

Doze la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie

La pacienții cu factori predispozanți la miopatie, doza inițială recomandată este de 5 mg/160 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Pentru iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie utilizate medicamentele monocomponente.

Tratament concomitent

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporină, ticagrelor și anumiți inhibitori de proteaze, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și 4.5).

Ori de câte ori este posibil, trebuie avută în vedere administrarea unor medicamente alternative și, dacă este necesar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Lipanthyl Plus. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Lipanthyl Plus este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenție beneficiile și riscurile tratamentului concomitent precum și ajustarea dozei de Lipanthyl Plus (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Lipanthyl Plus trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, în timpul mesei, cu o cantitate suficientă de apă.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Rosuvastatină

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitori ai proteinelor transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv pentru transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a Lipanthyl Plus cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină și ciclosporină, valorile ASC ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoși (vezi Tabelul 1). Lipanthyl Plus este contraindicat la pacienții care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influențat concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori de protează: Deși mecanismul exact al interacțiunii nu este cunoscut, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină și a unui produs combinat format din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși a fost asociată cu o creștere de aproximativ 3 ori a ASC și de 7 ori a Cmax ale rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei și a unor combinații de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o evaluare atentă a ajustării dozei de rosuvastatină în funcție de creșterea anticipată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1). Combinația nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate numai cu monocomponentele şi, după stabilirea dozelor corespunzătoare, este posibilă trecerea la combinația în doză fixă de concentrație adecvată.

Gemfibrozil și alte produse hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a determinat o creștere de 2 ori a Cmax și ASC ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor din studii specifice ale interacțiunii, nu se preconizează nicio interacțiune farmacocinetică relevantă clinic cu fenofibratul; cu toate acestea, poate apărea o interacțiune 7 farmacodinamică.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină și 10 mg ezetimib a determinat o creștere de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecții cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu se poate exclude o interacțiune farmacodinamică, în ceea ce privește reacțiile adverse, între Lipanthyl Plus și ezetimib (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină cu o suspensie de antiacid care conține hidroxid de aluminiu și magneziu a determinat o scădere cu aproximativ 50% a concentrației plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost atenuat când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost studiată.

Eritromicină: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC și cu 30% a Cmax ale rosuvastatinei. Această interacțiune poate fi cauzată de creșterea motilității intestinale indusă de eritromicină.

Ticagrelor: Ticagrelor inhibă transportorul BCRP, determinând o creștere de 2,6 ori a ASC a rosuvastatinei, ceea ce poate duce la un risc crescut de miopatie. Trebuie luate în considerare atât beneficiile prevenirii evenimentelor cardiovasculare majore prin utilizarea rosuvastatinei, cât și riscurile asociate cu creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină. În unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a determinat scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și apariția rabdomiolizei.

Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro și in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase rezultate de metabolizarea prin citocromul P450. Nu au fost observate interacțiuni relevante clinic între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4).

Interacțiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi și Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute că cresc expunerea la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 5 mg rosuvastatină administrată o dată pe zi, în cazul în care creșterea estimată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea estimată la rosuvastatină să nu depășească expunerea corespunzătoare unei doze zilnice de 40 mg rosuvastatină administrată în absența medicamentelor care interacționează; de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină administrată concomitent cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori a expunerii) și o doză de 10 mg rosuvastatină administrată concomitent cu combinația atazanavir/ritonavir (creștere de 3,1 ori a expunerii). În cazul în care se observă că medicamentul administrat concomitent determină o creștere a ASC a rosuvastatinei mai mică de 2 ori, nu este necesară reducerea dozei inițiale; cu toate acestea, se recomandă prudență la creșterea dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesar, trebuie realizate numai cu monocomponentele și, după stabilirea dozelor corespunzătoare, este posibilă trecerea la combinația cu doză fixă de concentrație adecvată.

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a mărimii efectului), pe baza studiilor clinice publicate

Creștere de 2 ori sau mai mare a ASC a rosuvastatinei Schema de administrare a Schema de administrare a Modificarea ASC medicamentelor care interacționează rosuvastatinei a rosuvastatinei*

8 Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 10 mg, doză unică ↑ de 7,4 ori (400 mg - 100 mg - 100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile Ciclosporină 75 mg BID - 200 mg BID, 10 mg OD, 10 zile ↑ de 7,1 ori 6 luni Darolutamidă 600 mg BID, 5 zile 5 mg, doză unică ↑ de 5,2 ori Regorafenib 160 mg, OD, 14 zile 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori OD, 8 zile Roxadustat 200 mg q.d.d 10 mg, doză unică ↑ de 2,9 ori Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, doză unică ↑ de 2,7 ori Momelotinib 200 mg OD, 6 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,7 ori Ticagrelor 90 mg BID, 2 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 5 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori 150 mg/Ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 zile Teriflunomidă, leflunomidă Indisponibil ↑ de 2,5 ori Vadadustat 600 mg d.d., 8 zile 20 mg, doză unică ↑ de 2,5 ori Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori 11 zile Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg OD, 7 zile ↑ de 2,2 ori OD, 7 zile Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg OD, 7 zile ↑ de 2,1 ori BID, 17 zile Capmatinib 400 mg BID 10 mg, doză unică ↑ de 2,1 ori Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori urmat de 75 mg la 24 de ore Fostamatinib 100 mg BID 20 mg, doză unică ↑ de 2,0 ori Tafamidis 61 mg BID în Zilele 1 și 2, 10 mg, doză unică ↑ de 2,0 ori urmat de OD în Zilele 3-9 Feboxustat 120 mg OD 10 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori Creștere de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema de administrare a Schema de administrare a Modificarea ASC medicamentelor care interacționează rosuvastatinei a rosuvastatinei* Eltrombopag 75 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 10 mg OD, 7 zile ↑ de 1,5 ori BID, 7 zile Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori BID, 11 zile Dronedaronă 400 mg BID Indisponibil ↑ de 1,4 ori Itraconazol 200 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ** Ezetimib 10 mg OD, 14 zile 10 mg, OD, 14 zile ↑ de 1,2 ** Scăderea ASC a rosuvastatinei Schema de administrare a Schema de administrare a Modificarea ASC medicamentelor care interacționează rosuvastatinei a rosuvastatinei* Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 80 mg, doză unică ↓ cu 20% Baicalin 50 mg TID, 14 zile 20 mg, doză unică ↓ cu 47%

9 * Datele prezentate ca multiplicator (de „x” ori) reprezintă un raport simplu între valorile obținute la administrarea concomitentă și administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate ca modificare procentuală („%”) reprezintă diferența procentuală față de valorile obținute la administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Creșterea este indicată prin „↑ ”, scăderea prin „↑ ”. ** Au fost efectuate mai multe studii ale interacțiunii, la doze diferite ale rosuvastatinei; tabelul prezintă cel mai semnificativ raport. ASC = aria de sub curbă; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Următoarele medicamente/combinații de medicamente nu au avut un efect relevant clinic asupra raportului ASC al rosuvastatinei, la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg administrat timp de 7 zile; fenofibrat 67 mg administrat timp de 7 zile TID; sare de colină cu acid fenofibric 135 mg (eliberare prelungită) administrată timp de 10 zile OD; fluconazol 200 mg administrat timp de 11 zile OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg administrat timp de 8 zile BID; ketoconazol 200 mg administrat timp de 7 zile BID; rifampină 450 mg administrată timp de 7 zile OD; silimarină 140 mg administrată timp de 5 zile TID.

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagoniști ai vitaminei K: Ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inițierea tratamentului sau creșterea dozei de rosuvastatină la pacienții tratați concomitent cu antagoniști ai vitaminei K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creșterea Raportului Internațional Normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau reducerea dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situații, este recomandată monitorizarea adecvată a INR.

Contraceptive orale/terapie de substituție hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și contraceptive orale a determinat o creștere a ASC a etinilestradiolului și norgestrelului cu 26%, respectiv, 34%. Aceste creșteri ale concentrațiilor plasmatice trebuie luate în considerare la alegerea dozelor de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la subiecții tratați concomitent cu rosuvastatină și terapie de substituție hormonală (TSH); prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, această combinație a fost utilizată pe scară largă la femei în studiile clinice și a fost bine tolerată.

Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studiile specifice de interacțiune, nu este de așteptat nicio interacțiune relevantă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu rosuvastatina și acidul fusidic. Riscul apariției miopatiei, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic, farmacocinetic sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic sistemic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Fenofibrat

Efectul fenofibratului asupra medicamentelor administrate concomitent

Anticoagulante orale: Fenofibratul potențează efectul anticoagulantelor orale și poate crește riscul de sângerare. Se recomandă reducerea dozei de anticoagulante cu o treime la începutul tratamentului cu 10 Lipanthyl Plus și apoi ajustarea treptată, dacă va fi necesar, în funcție de monitorizarea INR (raport internațional normalizat).

Ciclosporină: În timpul administrării concomitente de fenofibrat și ciclosporină, au fost raportate unele cazuri severe de afectare reversibilă a funcției renale. Așadar, funcția renală trebuie monitorizată cu atenție la acești pacienți, iar în cazul modificării severe a parametrilor de laborator tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei și alți fibrați: Pe baza datelor provenite din studii specifice de interacțiune, nu este de așteptat nicio interacțiune farmacocinetică relevantă clinic între rosuvastatină și fenofibrat; cu toate acestea, poate apărea o interacțiune farmacodinamică. Inhibitorii HMG-CoA reductazei, gemfibrozilul și alți fibrați cresc riscul de miopatie când sunt administrați concomitent cu fenofibratul, probabil deoarece pot produce miopatie și atunci când sunt administrați în monoterapie.

Glitazone: În timpul administrării concomitente de fenofibrat și glitazone, au fost raportate unele cazuri de reducere paradoxală reversibilă a colesterolului HDL. Prin urmare, se recomandă monitorizarea colesterolului HDL dacă una dintre aceste componente este adăugată celeilalte și întreruperea oricăreia dintre terapii dacă valoarea colesterolului HDL devine prea scăzută.

Enzimele citocromului P450: Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani indică faptul că fenofibratul și acidul fenofibric nu sunt inhibitori ai izoformelor citocromului (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP1A2. Aceștia sunt inhibitori slabi ai CYP2C19 și CYP2A6 și inhibitori ușori până la moderați ai CYP2C9, la concentrații terapeutice. Pacienții cărora li se administrează concomitent fenofibrat și medicamente cu indice terapeutic îngust metabolizate prin CYP2C19, CYP2A6 și, în special, CYP2C9, trebuie monitorizați cu atenție, iar dacă este necesar se recomandă ajustarea dozei acestor medicamente.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Lipanthyl Plus este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.

Sarcina

Rosuvastatină Deoarece colesterolul și alți produși ai biosintezei colesterolului sunt esențiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potențial al inhibării HMG-CoA reductazei depășește beneficiul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale furnizează dovezi limitate de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Fenofibrat Nu există date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Au fost evidențiate efecte embriotoxice la doze aflate în intervalul celor care determină toxicitate maternă (vezi pct. 5.3, Date preclinice de siguranță). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene.

Alăptarea Datele limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele matern uman. Nu se cunoaște dacă fenofibratul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Rosuvastatina și fenofibratul se excretă în laptele femelelor de șobolan. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Prin urmare, Lipanthyl Plus este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea 11 Nu există date clinice privind fertilitatea rezultate în urma utilizării Lipanthyl Plus. Rosuvastatina, administrată în doze mai mari, a determinat toxicitate testiculară la maimuțe și câini. La animalele tratate cu fenofibrat au fost observate efecte reversibile asupra fertilității (vezi pct. 5.3).