RCP · LENVATINIB STADA 10 mg

oze și mod de administrare

Tratamentul trebuie început și efectuat sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății specializat în tratamentul antineoplazic.

Abordarea medicală optimă (adică tratamentul sau terapia) pentru greață, vărsături și diaree trebuie inițiată înaintea de oricare întrerupere a tratamentului sau reducere a dozei de lenvatinib; toxicitatea gastrointestinală trebuie tratată în mod activ, pentru a reduce riscul de scădere a funcției renale sau de apariție a insuficienței renale (vezi pct. 4.4).

Doze Dacă un pacient omite o doză, și aceasta nu poate fi administrată în interval de 12 ore, atunci doza respectivă trebuie omisă iar doza următoare trebuie luată la ora programată.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția toxicității intolerabile.

Atunci când Lenvatinib Stada este utilizat în asociere cu pembrolizumab în CCR, tratamentul cu lenvatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Pembrolizumab trebuie administrat până la progresia bolii, apariția unei toxicități inacceptabile sau până la atingerea duratei maxime de tratament prevăzute pentru pembrolizumab.

Cancer tiroidian diferențiat (CTD)

Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 24 mg (două capsule de 10 mg și o capsulă de 4 mg) o dată pe zi. Doza zilnică trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate.

Ajustarea dozei și oprirea tratamentului pentru CTD Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate să necesite ajustarea dozei, întreruperea sau oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse ușoare până la moderate (de exemplu de grad 1 sau 2) nu impun de obicei întreruperea administrării lenvatinibului, cu excepția 2 cazului în care acestea devin intolerabile pentru pacient, în pofida unei gestionări terapeutice optime. Reacțiile adverse severe (de exemplu de grad 3) sau intolerabile necesită întreruperea administrării lenvatinibului până la ameliorarea reacției la grad 0-1 sau la nivelul de la momentul inițial.

Pentru toxicitățile asociate cu lenvatinib (vezi Tabelul 5), la remiterea/ameliorarea unei reacții adverse până la grad 0 sau 1 sau nivelul de la momentul inițial, tratamentul trebuie reluat cu o doză redusă de lenvatinib, după cum se sugerează în Tabelul 1.

Tabelul 1 Modificări ale dozei pentru doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienți cu CTDa Doză Doza zilnică Numărul de capsule Doza zilnică recomandată 24 mg pe cale orală, o Două capsule de 10 mg și o capsulă de 4 mg dată pe zi Prima reducere a dozei 20 mg pe cale orală, o Două capsule de 10 mg dată pe zi A doua reducere a dozei 14 mg pe cale orală, o O capsulă de 10 mg și o capsulă de 4 mg dată pe zi A treia reducere a dozei 10 mg pe cale orală, o O capsulă de 10 mg dată pe zia Toxicități care pun viața în pericol (Grad 4): Tratamentul trebuie întreruptb a Reduceri ulterioare ale dozelor trebuie considerate pentru fiecare pacient în parte, deoarece sunt disponibile date limitate pentru doze mai mici de 10 mg. b Tratamentul trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse care pun viața în pericol (de exemplu de grad 4), cu excepția valorilor anormale ale rezultatelor de laborator despre care se consideră că nu pun viața în pericol, în care caz acestea trebuie tratate ca reacții adverse grave (de exemplu de grad 3).

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI)

Carcinom hepatocelular (CHC)

Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 8 mg (două capsule de 4 mg) o dată pe zi pentru pacienți cu greutatea corporală <60 kg și 12 mg (trei capsule de 4 mg) pentru pacienți cu greutatea corporală ≥60kg. Ajustarea dozei se bazează numai pe aspectele legate de toxicitate observate și nu pe modificări ale greutății corporale ce survin pe parcursul tratamentului. Doza zilnică trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate.

Ajustarea dozei și oprirea tratamentului pentru CHC Abordarea terapeutică a anumitor reacții adverse poate să necesite ajustarea dozei, întreruperea sau oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib. Reacțiile adverse ușoare până la moderate (de exemplu de grad 1 sau 2) nu impun de obicei întreruperea administrării lenvatinibului, cu excepția cazului în care acestea devin intolerabile pentru pacient, în pofida unei gestionări terapeutice optime. Pentru toxicitățile legate de administrarea lenvatinib, vezi Tabelul 5. Detaliile privind monitorizarea, ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului se găsesc în Tabelul 2.

Tabelul 2 Modificări ale dozei pentru doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienți cu CHC Greutate corporală Greutate corporală Doza inițială ≥60 kg <60 kg 12 mg (trei capsule de 8 mg (două capsule 4 mg administrate de 4 mg administrate oral, o dată pe zi) oral, o dată pe zi) Cazuri de toxicitate persistentă și intolerabilă de grad 2 sau 3a 3 Doză ajustatăb Doză ajustatăb Reacție adversă Modificare (greutate corporală (greutate corporală ≥60 kg) <60 kg) Prima aparițiec Întrerupere până la ameliorare 8 mg 4 mg până la grad 0-1 sau nivelul (două capsule de 4 mg) (o capsulă de 4 mg) de la momentul inițiald administrate oral, o administrată oral, o dată pe zi dată pe zi A doua apariție Întrerupere până la ameliorare 4 mg 4 mg (aceeași reacție până la grad 0-1 sau nivelul (o capsulă de 4 mg) (o capsulă de 4 mg) sau o reacție nouă) de la momentul inițiald administrată oral, o administrată oral, o dată pe zi dată la două zile A treia apariție Întrerupere până la ameliorare 4 mg Tratamentul trebuie (aceeași reacție până la grad 0-1 sau nivelul (o capsulă de 4 mg) întrerupt sau o reacție de la momentul inițiald administrată oral, o nouă) dată la două zile Toxicități care pun viața în pericol (Grad 4): Tratamentul trebuie întrerupte a Pentru greață, vărsături sau diaree, inițiați o terapie medicală de abordare a reacției adverse, înainte de a întrerupe sau a reduce doza. b Se reduce doza succesiv, în funcție de nivelul anterior al dozei (12 mg, 8 mg, 4 mg sau 4 mg o dată la două zile). c Toxicitate hematologică sau proteinurie:nu este necesară ajustarea dozei la prima apariție a reacției. d Pentru toxicitate hematologică, dozarea poate reîncepe după ameliorarea până la grad 2; pentru proteinurie, se reia tratamentul după o ameliorare până la mai puțin de 2 g/ 24 ore. e Cu excepția anomaliilor rezultatelor de laborator considerate a nu pune viața în pericol, care trebuie abordate la fel ca reacțiile de grad 3.

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI).

Carcinomul endometrial (CE)

Doza recomandată de lenvatinib este de 20 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab fie 200 mg la fiecare 3 săptămâni, fie 400 mg la fiecare 6 săptămâni, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, până la toxicitate intolerabilă sau progresia bolii (vezi pct. 5.1).

Pentru informații suplimentare privind dozarea, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab.

Ajustările dozei și întreruperea tratamentului pentru CE Pentru toxicitățile legate de administrarea lenvatinib, vezi Tabelul 5. Când se administrează lenvatinib în asociere cu pembrolizumab, se întrerupe, se reduce doza sau se oprește tratamentul cu lenvatinib, dacă este necesar (vezi Tabelul 3). Se oprește sau se întrerupe administrarea pembrolizumab conform instrucțiunilor din RCP pentru pembrolizumab. Nu se recomandă reducerea dozelor de pembrolizumab.

Tabelul 3 Modificări ale dozei față de doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienții cu CEa Doza de pornire 20 mg administrate oral, o dată pe zi (două în asociere cu pembrolizumab capsule de 10 mg) Toxicități persistente și intolerabile de grad 2 sau grad 3 Reacţie adversă Modificare Doza ajustată Prima apariție Întrerupere până la ameliorare până 14 mg administrate oral, o dată pe zi (o 4 la grad 0-1 sau nivelul de la capsulă de 10 mg + o capsulă de 4 mg) momentul inițial A doua apariție Întrerupere până la ameliorare până 10 mg administrate oral, o dată pe zi (o (aceeași reacție sau la grad 0-1 sau nivelul de la capsulă de 10 mg) reacție nouă) momentul inițial A treia apariție Întrerupere până la ameliorare până 8 mg administrate oral, o dată pe zi (două (aceeași reacție la grad 0-1 sau nivelul de la capsule de 4 mg) sau reacție nouă) momentul inițial Toxicități care pun viața în pericol (Grad 4): Tratamentul trebuie întreruptb a Pentru dozele sub 8 mg sunt disponibile date limitate. b Tratamentul trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse care pun viața în pericol (de exemplu de grad 4), cu excepția valorilor anormale ale rezultatelor de laborator despre care se consideră că nu pun viața în pericol, în care caz acestea trebuie tratate ca reacții adverse grave (de exemplu de grad 3).

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI).

Carcinomul celular renal (CCR)

Lenvatinib în asociere cu pembrolizumab ca tratament de primă linie Doza recomandată de lenvatinib este de 20 mg (două capsule de 10 mg) pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab, fie 200 mg la fiecare trei săptămâni, fie 400 mg la fiecare șase săptămâni, administrat ca perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute. Doza zilnică de lenvatinib trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al dozei/al toxicității.

Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab pentru informații complete privind doza de pembrolizumab.

Lenvatinib în asociere cu everolimus ca tratament de a doua linie Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 18 mg (o capsulă de 10 mg și două capsule de 4 mg) pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu everolimus 5 mg o dată pe zi. Doza zilnică de lenvatinib și, dacă este necesar, de everolimus, trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al dozei/al toxicității.

Vezi RCP pentru everolimus pentru informații complete privind doza de everolimus.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități intolerabile.

Ajustările dozei și întreruperea tratamentului pentru CCR Pentru abordarea teraputică a reacțiilor adverse, consultați secțiunea privind ajustarea dozei și întreruperea tratamentului pentru CTD.

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate cu lenvatinib (vezi Tabelul 5), la remiterea/ameliorarea unei reacții adverse până la gradul 0-1 sau nivelul inițial, tratamentul trebuie reluat la o doză redusă de lenvatinib, după cum se recomandă în Tabelul 4.

5 Tabelul 4 Modificări ale dozei față de doza zilnică recomandată de lenvatinib la pacienții cu CCRa Doza de lenvatinib în Doza de lenvatinib în asociere cu asociere cu pembrolizumab everolimus Doza zilnică recomandată 20 mg administrate oral, o dată 18 mg administrate oral, o dată pe zi pe zi (două capsule de 10 mg) (o capsulă de 10 mg + două capsule de 4 mg) Prima reducere a dozei 14 mg administrate oral, o dată 14 mg administrate oral, o dată pe zi (o pe zi (o capsulă de 10 mg + o capsulă de 10 mg + o capsulă de 4 mg) capsulă de 4 mg) A doua reducere a dozei 10 mg administrate oral, o dată 10 mg administrate oral, o dată pe zi (o pe zi (o capsulă de 10 mg) capsulă de 10 mg) A treia reducere a dozei 8 mg administrate oral, o dată 8 mg administrate oral, o dată pe zi (două pe zi (două capsule de 4 mg) capsule de 4 mg) Toxicități care pun viața în pericol (Grad 4): Tratamentul trebuie întreruptb a Pentru dozele sub 8 mg sunt disponibile date limitate. b Tratamentul trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse care pun viața în pericol (de exemplu de grad 4), cu excepția valorilor anormale ale rezultatelor de laborator despre care se consideră că nu pun viața în pericol, în care caz acestea trebuie tratate ca reacții adverse grave (de exemplu de grad 3).

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național de Cancer (National Cancer Institute, NCI).

Când se utilizează în asociere cu pembrolizumab, unul dintre medicamente sau ambele medicamente trebuie întrerupte după cum este necesar. Administrarea de lenvatinib trebuie întreruptă, trebuie reduse dozele sau administrarea trebuie oprită permanent, după cum este necesar. Întrerupeți sau opriți permanent tratamentul cu pembrolizumab conform instrucțiunilor din RCP pentru pembrolizumab. Nu se recomandă nicio reducere a dozei pentru pembrolizumab.

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate cu everolimus, tratamentul trebuie întrerupt, trebuie reduse sau alternate dozele zilnice sau administrarea trebuie oprită permanent (vezi RCP pentru everolimus pentru recomandări de ajustare a dozei privind reacțiile adverse specifice).

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate atât cu lenvatinib, cât și cu everolimus, doza de lenvatinib trebuie redusă (vezi Tabelul 4), înainte de a reduce doza de everolimus.

Toate indicațiile (CTD, CHC, CE, CCR)

Reacții adverse care necesită modificarea dozei

Tabelul 5 Reacții adverse care necesită modificarea dozei de lenvatinib Reacție adversă Severitate Acțiune Doză redusă și reluarea lenvatinibului Hipertensiune arterială Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul (în pofida unei terapii 0, 1 sau 2. antihipertensive optime) Vezi îndrumările detaliate din Tabelul 6, pct. 4.4. Grad 4 Oprire Nu se reia permanentă Proteinurie ≥ 2 g / 24 ore Întrerupere Se rezolvă până la mai puțin de 2g / 24ore Sindrom nefrotic ------- Oprire Nu se reia permanentă 6 Tabelul 5 Reacții adverse care necesită modificarea dozei de lenvatinib Reacție adversă Severitate Acțiune Doză redusă și reluarea lenvatinibului Afectarea funcției Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul renale sau 0-1 sau nivelul inițial insuficiență renală Grad 4* Oprire Nu se reia permanentă Disfuncție cardiacă Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul 0-1 sau nivelul inițial Grad 4 Oprire Nu se reia permanentă Sindrom de Orice grad Întrerupere A se lua în considerare encefalopatie reluarea administrării în posterioară reversibilă doză redusă, încaz de (SEPR)/Sindrom de ameliorare la grad 0-1. leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) Hepatotoxicitate Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul 0-1 sau nivelul inițial Grad 4* Oprire Nu se reia permanentă Tromboembolie Orice grad Oprire Nu se reia arterială permanentă Hemoragie Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul 0-1 Grad 4 Oprire Nu se reia permanentă Perforație sau fistulă Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul gastro-intestinală 0-1 sau nivelul inițial Grad 4 Oprire Nu se reia permanentă Fistulă non-gastro- Grad 4 Oprire Nu se reia intestinală permanentă Prelungirea intervalului > 500 ms Întrerupere Se rezolva până la QT < 480 ms sau revenire la valorile inițiale Diaree Grad 3 Întrerupere Se rezolvă până la gradul 0-1 sau nivelul inițial Grad 4 (în pofida abordării Oprire Nu se reia medicale) permanentă * Valorile anormale ale rezultatelor de laborator despre care se consideră că nu pun viața în pericol, trebuie abordate ca reacții adverse grave (de exemplu de grad 3).

Grupuri speciale de pacienți

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul altor medicamente asupra lenvatinibului

Medicamente chimioterapeutice

Administrarea concomitentă a lenvatinibului, carboplatinei și paclitaxelului nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii oricăreia dintre aceste 3 medicamente. De asemenea, farmacocinetica lenvatinibului nu a fost afectată semnificativ de tratamentul concomitent cu everolimus la pacienții cu CCR.

Efectul lenvatinibului asupra altor medicamente

Substraturi CYP3A4

Un studiu clinic privind interacțiunile medicament-medicament (drug-drug interaction, DDI) la pacienții cu cancer a arătat că pentru midazolam (un substrat sensibil al CYP3A și gp P), concentrațiile plasmatice nu s-au modificat în prezența lenvatinib. De asemenea, farmacocinetica everolimusului nu a fost afectată semnificativ de tratamentul concomitent cu lenvatinib la pacienții cu CCR. De aceea, nu este de așteptat să se producă interacțiuni medicament-medicament semnificative între lenvatinib și alte substraturi ale CYP3A4/gp P.

Contraceptive orale

Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră (vezi pct. 4.6).

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide și să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută în timpul tratamentului cu lenvatinib și timp de cel puțin o lună după terminarea tratamentului. Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră.

Sarcina

Datele privind utilizarea lenvatinib la femeile gravide sunt inexistente. Lenvatinib a fost embriotoxic și teratogen atunci când a fost administrat la șobolani și iepuri (vezi pct. 5.3).

Lenvatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care este strict necesar și după o evaluare atentă a necesității tratamentului pentru mamă și a riscului pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă lenvatinib se excretă în laptele uman. Lenvatinib și metaboliții acestuia se excretă în lapte la șobolan (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari și, prin urmare, lenvatinib este contraindicat în 16 timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu se cunosc efectele la om. Cu toate acestea, la șobolan, câine și maimuță au fost observate efecte toxice la nivelul testiculului și ovarului (vezi pct. 5.3).