RCP · LENALIDOMIDA STADA 2,5 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă STADA trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos: • Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4). • Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă. • În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. • Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND) • Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.

• Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

a Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. b În țările în care este disponibilă capsula de 2,5 mg.

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluiª 9 Revine la valori ≥ 50 x 10 /l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor a În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 1 x 10 /l când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe z 9 Revine la valori ≥ 0.5 x 10 /l când se observă și alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la forme de toxicitate hematologică, dependente de nivelul de dozaj -1, o dată pe zi doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0.5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive: NAN ≥ 1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

• Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii 4 Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

• Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 20 mg Nivel de dozaj -2 15 mg Nivel de dozaj -3 10 mg Nivel de dozaj -4 5 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mgb aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. b În țările în care este disponibilă capsula de 2,5 mg

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori 30 < x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 1 x 10 /l când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi 9 Revine la valori ≥ 0.5 x 10 /l când se observă și alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la forme de toxicitate hematologică, dependente de nivelul de dozaj -1, o dată pe zi doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0.5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

• Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/kg de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/kg de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

5 • Etapele reducerii dozelor

a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (FSC-G) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei b În țările în care este disponibilă capsula de 7,5 mg c În țările în care este disponibilă capsula de 2,5 mg

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj –2 sau -3), o dată pe zi.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 0,5 x 10 /l când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi 9 Revine la valori ≥ 0.5 x 10 /l când se observă și alte Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la forme de toxicitate hematologică, dependente de nivelul de dozaj -1, o dată pe zi doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0.5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

• Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Etapele reducerii dozelor 6 Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg) a

Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Număr absolut de neutrofile (NAN) Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 0,5 x 10 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 15 mg Nivel de dozaj -2 10 mg Nivel de dozaj -3 5 mg

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior (nivel de dozaj -2 sau

7 -3) de dozaj, o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l când neutropenia este Reluarea tratamentului cu Lenalidomidă, cu singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, dependente nivelul de dozaj -1, o dată pe zi. de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. a La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -1 5,0 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile a Nivel de dozaj -3 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile a a În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l în cel Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când numărul de următorul nivel inferior de dozaj (nivel de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice moment dozaj -1, - 2 sau -3)

• Număr absolut de neutrofile (NAN) Când NAN Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, sau -3

Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50 % a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -1 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zilea 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile a În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, sau -3. Nu se administreaza doze sub nivelul de dozaj -5.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) Când NAN Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sau efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociată cel puțin la fiecare 7 zile (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l, cu excepția cazului în care este dependent de infiltrarea măduvei osoase de către limfom.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pentru cel mult 12 cicluri de tratament. Doza inițială

9 recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 pe cale intravenosă (i.v.) în fiecare săptămână, în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 zile, de la ciclul 2 la ciclul 5.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -1 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -2 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -3 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, sau -3.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) Când NAN Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sau efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociată cel puțin la fiecare 7 zile (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1). Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la cel puțin la fiecare 7 zile valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la Revine la valori ≥ 1.0 x 109/l următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3. ª La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adaugă factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G)

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindrom de liză tumorală (SLT) Tuturor pacienților trebuie să li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent, conform liniilor directoare instituționale) și aceștia trebuie să fie bine hidratați (pe cale

10 orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pe o perioadă mai lungă, în funcție de indicațiile clinice. În vederea monitorizării pentru SLT, pacienților trebuie să li se recolteze sânge pentru analize de biochimie săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (în doză de întreținere) la pacienții cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj și se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicază pentru scăderea hiperuricemiei. Se va lua în considerare spitalizarea pacientului, în funcție de decizia medicului. La pacienții cu SLT clinic de gradul 2 – 4 se va întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se va recolta sânge pentru analize de biochimie săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază și spitalizarea pacientului se vor efectua în funcție de decizia medicului. Când SLT se rezolvă la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj, în funcție de decizia medicului (vezi pct 4.4).

Reacție de exacerbare tumorală La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2 fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată de acțiune și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se începe tratamentul cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicațiile În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe și se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcție de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupțiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reactiei anafilactice, erupției cutanate de gradul 4, erupției cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacții.

Grupe speciale de pacienţi • Copii şi adolescenţi Lenalidomidă STADA nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular cărora li se administrează tratament cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste comparativ cu pacienții sub vârsta de 65 ani. În general nu s-au observat diferențe în ceea privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă.

• Pacienţi cu insuficienţă renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.

Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Mielom multiplu

Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Sindroame mielodisplazice Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 Doza inițială 5 mg o dată pe zi (zilele 1 până la 21 ale ml/minut) ciclurilor repetitive de 28 zile)

Nivel de dozaj 2,5 mg o dată pe zi1 -1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două1 zile -2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă Doza inițială 2,5 mg o dată pe zi1 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două zile1 -1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj 2,5 mg de două ori pe săptămână1 -2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi1 (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două zile1 În zilele cu dializă, doza trebuie administrată -1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor după efectuarea dializei. repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg de două ori pe săptămână1 dozaj -2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) * Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus. 1 În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă

Limfom cu celule de manta Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)

Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile

Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată necesitând dializă) după dializă.

Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Limfom folicular Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile) Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1,2 (30 ≤ Clcr < 60 mL/minut) Insuficiență renală severă 5 mg, o dată pe zi (Clcr < 30 mL/minut, fără a necesita dializă) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 mL/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul a tolerat tratamentul. 2 Pentru pacienții cu doză inițială de 10 mg, în cazul scăderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru altă toxicitate de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida doza nu trebuie scăzută sub 5 mg la fiecare două zile sau 2,5 mg o dată pe zi.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

• Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă STADA capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Contraceptivele orale Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Warfarina Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină. Digoxina Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină. Statine Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită. Dexametazona Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25 mg o dată pe zi). Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp) In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului.

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puţin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil. Femei aflate în perioada fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive. Sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţie similară celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptelematern. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.