RCP · LENALIDOMIDA LABORMED 5 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Labormed trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos: - Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4).

2 - Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă. - În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. - Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

- Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă1 Dexametazonă1

Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat. 1

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului1 Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor 1 În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

- Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia - Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1 Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la

3 următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. 1 La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

Lenalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă, urmată de întreţinere cu lenalidomidă și dexametazonă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Lenalidomida în asociere cu bortezomib și dexametazonă, nu trebuie inițiată dacă NAN este <1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este <50 x 109/l. Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă pe cale orală o dată pe zi, în zilele 1-14 din fiecare ciclu de 21 de zile, în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomibul trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală) de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11 din fiecare ciclu de 21 de zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, programul și ajustările dozei de medicamente administrate cu lenalidomidă, vezi pct. 5.1 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător. Sunt recomandate până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 de săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresie Continuați lenalidomida 25 mg pe cale orală o dată pe zi în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. - Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă1 Doza iniţială 25 mg Nivel de dozaj -1 20 mg Nivel de dozaj -2 15 mg Nivel de dozaj -3 10 mg Nivel de dozaj -4 5 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mg 1 Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

- Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1 Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

4 valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. 1 La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

- Etapele reducerii dozelor

Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.

- Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) - neutropenia - Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1 Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/lª Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

5 1 La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN este < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

- Etapele reducerii dozelor Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg)1

Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 1 După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

- NAN - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1 Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 10 /l 9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi 1 La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

- Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Doza iniţială 25 mg Nivel de dozaj -1 15 mg Nivel de dozaj -2 10 mg Nivel de dozaj -3 5 mg

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă sub 30 x 109/l

- Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. NAN - neutropenie Când NAN Acţiune Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă terapeutică recomandată1Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l 1 La alegerea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

- Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Doza inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-1 5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-3 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade până la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul în cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3),

7 când numărul de trombocite revine la ≥ 50 o dată pe zi. x 109/l în orice moment

- NAN – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0.5×109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3), o data pe zi

Întreruperea lenalidomidei Pacienții fără cel puțin un răspuns eritroid minor în 4 luni de la inițierea terapiei, demonstrat prin cel puțin o reducere de 50% a necesităților de transfuzie sau, dacă nu sunt transfuzate, o creștere a hemoglobinei de 1g/dl, ar trebui să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta (LCM) Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. - Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj-1 20 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj-2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj-3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj-4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj-5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 - 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă.

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori< 50×109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori≥ 60×109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și Pentru fiecare scădere ulterioară la valori efectuarea HLG cel puțin la fiecare 7 zile < 50×109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, - Revine la valori ≥ 60×109/L 3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

Numărul de neutrofile în valoare absolută (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă şi puțin 7 zile sau scade la valori < 1 x 109/l efectuarea HLG cel puţin la fiecare 7 zile cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scade la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1×109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj-1,) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă sub 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperature corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, - 3, -4 sau -5) Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este <1 x 109/l și/sau numărul de trombocite <50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundară infiltrației limfomului măduvei osoase.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg, oral, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 a ciclurilor repetate de 28 de zile, pentru până la 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 până la 5.

- Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Doza iniţială 20 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -1 15 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -2 10 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -3 5 mg o dată pe zi, în zilele 1-21, la fiecare 28 de zile

Pentru ajustări ale dozei datorate toxicității cu rituximab, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător.

- Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub 50 x 109/l realizarea unei hemoleucograme complete la interval de cel puțin 7 zile Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3). Nu trebuie administrată o doză mai mică de nivelul - 3.

9 - NAN - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandată1 Scade la valori < 1,0 x 109/l pentru minim 7 zile Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sau realizarea unei hemoleucograme complete la Scade la valori < 1,0 x 109/l în asociere cu interval de cel puțin 7 zile temperatură corporală ridicată (≥38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub < 1,0 x 109/l pentru minim 7 zile sau scadere realizarea unei hemoleucograme complete la la valori < 1,0 x 109/l în asociere cu temperatură interval de cel puțin 7 zile corporală ridicată (≥38,5°C) sau scădere la valori sub < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu trebuie administrată o doză mai mică de nivelul -3. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de doză, se adaugă factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) și se menține doza de lenalidomidă.

Limfon cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular LF

Sindromul lizei tumorale (SLT) Toți pacienții trebuie să beneficieze de profilaxie SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent conform indicațiilor instituționale) și să fie bine hidratate (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă, dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă un tablou chimic întocmit săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomida poate fi continuat (mențineți doza) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinică de Gradul 1 sau, la alegerea medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați lenalidomida. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază poate fi necesară pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului va fi la alegerea medicului. La pacienții cu SLT clinic de Gradul 2 până la 4, întrerupeți lenalidomida și obțineți un tablou chimic săptămânal sau după cum este indicat clinic. Hidratarea intravenoasă viguroasă trebuie asigurată și gestionarea medicală adecvată în conformitate cu standardul local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază și spitalizarea vor fi la latitudinea medicului. Când SLT tinde spre Gradul 0, reporniți tratamentul cu lenalidomidă la următoarea doză mai mică, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4).

Reacţia de exacerbare tumorală (RET) La alegerea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală de Gradul 1 sau 2 (RET) fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de Gradul 3 sau 4, mențineți tratamentul cu lenalidomidă și inițiați terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET revine la ≤ Gradul 1, reîncepeți tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor, conform indicațiilor pentru tratamentul RET de Gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicaţiile În cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

10 Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de Gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Lenalidomidă Labormed nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1).

Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu SMD cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu LCM cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile. Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

- Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

Sindrom mielodisplazic Pentru pacienții cu SMD cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

- Limfon cu celule de mantă, În cazul pacienților cu LCM tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a

11 reacțiilor adverse este similară pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, comparativ cu pacienții sub 65 de ani. Nu a fost observată o diferență generală de eficacitate între cele două grupe de vârstă.

Insuficienţă renală Lenalidomida este excretată, în principal, pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, limfon cu celule de mantă , MCL sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final. Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

- Mielom multiplu Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

- SMD Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată Doză inițială 5 mg o dată pe zi (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg o dată pe zi dozaj-11 (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-21 (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) dializă) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-11 (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de 2,5 mg de două ori pe săptămână dozaj-21 (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) IRSF Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (ClCr < 30 ml/min, necesitând (zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) dializă) Nivel de 2,5 mg la fiecare două zile dozaj-11 (zilele 1 - 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

dializei. 1 Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

12 - LCM Funcția renală (ClCr) Ajustarea dozei în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile Insuficiență renală moderată 10 mg o dată pe zi1 (30 ≤ ClCr < 50 ml/min) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (ClCr < 30 ml/min, fără a necesita 15 mg la fiecare două zile dializă) Insuficienţă renală în stadiu final 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie (IRSF) administrată după dializă (ClCr < 30 ml/min, necesitând dializă) 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

- LF Funcţia renală (CLcr) Ajustarea dozei (zilele 1 – 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1,2 (30 ≤ CLcr < 60 ml/minut) Insuficienţă renală severă 5 mg, o dată pe zi (CLcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (CLcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă ¹ Doza poate fi mărită la 15 mg o dată pe zi, după 2 cicluri, dacă pacientul a tolerat terapia. 2 Pentru pacienții cu o doză inițială de 10 mg, în caz de reducere a dozei pentru a gestiona neutropenia de grad 3 sau 4 sau trombocitopenia sau alte toxicități de grad 3 sau 4, considerate a fi legate de lenalidomidă, nu dozați sub 5 mg în fiecare zi sau 2,5 mg o dată pe zi.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Labormed capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Contraceptivele orale Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Warfarina Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină. Digoxina Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină. Statine Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită. Dexametazona Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25 mg o dată pe zi). Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp) In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului.

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puţin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil. Femei aflate în perioada fertilă / contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive. Sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe, lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea, se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele matern. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.