RCP · LENALIDOMIDA GRINDEKS 7,5 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Grindeks trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicațiile descrise mai jos: • Doza este modifcată în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4). • Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă. • În cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților. • Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.

Doze

Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

• Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.

Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

Lenalidomidăa Dexametazonăa Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi abordată separat.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 25 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului a Revine la valori > 50 x 109/L Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor a În cazul apariției toxicității care impune limitarea dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, administrarea de lenalidomidă va fi întreruptă,

cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

• Numărul absolut de neutrofile (NAN)-neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a 9 Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 1 x 109/L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a

coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială), după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică, timp de cel puțin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/L, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/L la începutul unui nou ciclu).

• Lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă urmată de lenalidomidă cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul inițial: Lenalidomidă în combinație cu bortezomib și dexametazonă Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10 9/L și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/L.

Doza inițială recomandată este de 25 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale ciclurilor repetitive de 21 zile în combinație cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 de suprafață corporală) de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru informații suplimentare despre dozaj, progam și ajustarea dozelor medicamentelor administrate împreună cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător medicamentului respectiv.

Sunt recomandate efectuarea de până la opt cicluri de tratament de 21 de zile (24 de săptămâni de tratament inițial).

Tratamentul de continuare: Lenalidomidă în combinație cu dexametazonă până la progresia bolii Continuați cu lenalidomidă 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile în combinație cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apare toxicitate inacceptabilă.

4 • Pași de reducere a dozei Lenalidomidăa Doza inițială 25 mg Doza la nivel -1 20 mg Doza la nivel -2 15 mg Doza la nivel -3 10 mg Doza la nivel -4 5 mg Doza la nivel -5 2,5 mg a Reducerea dozei poate fi făcută independent pentru toate medicamentele

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1. Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) - Neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăa 9 Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 9 Revine la valori ≥ 1 x 10 /L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

• Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/L și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, doza de melfalan este de 0,18 mg/zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, iar doza de prednison este de 2 mg/zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

• Etapele reducerii dozelor

a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 30 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.

• Numărul asbsolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a. La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

• Tratament de întreţinere cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS)

Tratamentul de întreţinere cu lenalidomidă trebuie iniţiat după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/L, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/L.

Doza recomandată Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată. • Etapele reducerii dozelor Doza inițială (10 mg) În cazul creșterii dozei (15 mg)a

Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori > 30 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori > 30 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Numărul absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acţiune terapeutică recomandatăa Scade la valori < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 0,5x109/L Revine la valori > 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a

coloniilor granulocitare (G-CSF) și se menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109/L și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/L.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și statusul bolii pacientului.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 15 mg Nivel de dozaj -2 10 mg Nivel de dozaj -3 5 mg

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 30 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă sub 30 x 109/L Revine la valori ≥ 30 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

• Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) - Neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/L Revine la valori ≥ 0,5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de

granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

• Etapele reducerii dozelor Doză inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj - 1 5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj - 2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj - 3 2,5 mg la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade până la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l și < 50 x 109/l în Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3) numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice moment

• Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3)

Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta (LCM)

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. • Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -1 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care este disponibilă capsula de 2,5 mg.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HLGC) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori > 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 50 x 109/l efectuarea hemoleucogramei complete (HLGC) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori > 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată 9 Scade la valori < 1 x 10 /l timp de cel puțin 7 zile sau Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociată efectuarea HLGC cel puțin la fiecare 7 zile (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5.

Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie început dacă NAN este < 1 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundar infiltrarea limfomului în măduva osoasă.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile pentru până la 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 intravenos (IV) în fiecare săptămână în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile pentru ciclurile 2 până la 5.

• Etapele reducerii dozelor Doza inițială 20 mg o dată pe zi în zilele 1-21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -1 15 mg o dată pe zi în zilele 1-21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -2 10 mg o dată pe zi în zilele 1-21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -3 5 mg o dată pe zi în zilele 1-21, la fiecare 28 zile

Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea unei hemoleucograme complete cel puțin la fiecare 7 zile 9 Revine la valori > 50 x 10 /l Reluarea tratamentului la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea 50 x 109/l unei hemoleucograme complete cel puțin la fiecare 7 zile 9 Revine la valori > 50 x 10 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3.

• Numărul Absolut de Neutrofile (NAN) - Neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade la valori < 1,0 x 109/l pentru cel puțin 7 zile Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sau efectuarea unei hemoleucograme complete cel Scade la valori < 1,0 x 109/l cu febră asociată puțin la fiecare 7 zile (temperatura corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) 9 Pentru fiecare scădere ulterioară sub 1,0 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și pentru cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1,0 x efectuarea unei hemoleucograme complete cel 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ puțin la fiecare 7 zile 9 38,5°C) sau scădere la valori < 0.5 x 10 /l Revine la valori ≥ 1,0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3 a La latitudinea medicului, dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF)

Limfom cu celule de manta (LCM) sau limfom folicular (LF) Sindromul de liză tumorală (SLT) Toți pacienții trebuie să primească profilaxie SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent conform ghidurilor instituționale) și să fie bine hidratați (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pentru o perioadă mai lungă dacă este indicat clinic. Pentru a monitoriza SLT, pacienții trebuie să aibă o schemă de monitorizare a hemoleucogramei săptămânală în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Lenalidomida poate fi continuată (menținerea dozei) la pacienții cu SLT de laborator sau SLT clinic de Grad 1 sau, la latitudinea medicului, reduceți doza cu un nivel și continuați lenalidomida. Trebuie asigurată o hidratare intensă intravenoasă și un tratament medical adecvat, conform standardului local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicază poate fi necesară pentru a reduce hiperuricemia. Spitalizarea pacientului va fi la latitudinea medicului. La pacienții cu SLT clinic de Gradul 2 până la 4, întrerupeți lenalidomida și obțineți o hemoleucogramă completă săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată o hidratare intensă intravenoasă și un tratament medical adecvat, conform standardului local de îngrijire, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Terapia cu rasburicase și spitalizarea vor fi la latitudinea medicului. Când SLT se rezolvă la Gradul 0, reporniți lenalidomidă la următoarea doză mai mică, la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4).

Reacție de erupție tumorală La latitudinea medicului, lenalidomida poate fi continuată la pacienții cu reacție tumorală de Gradul 1 sau 2 (RET) fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra terapie cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de Gradul 3 sau 4, întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă și începeți terapia cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ Gradul 1, reluați tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de doză pentru restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform îndrumărilor pentru tratamentul RET de Gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicațiile În cazul altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe și se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la Gradul ≤ 2, în funcție de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupțiilor cutanate de Gradul 2 sau 3. Administrarea de lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupției cutanate de Gradul 4, erupției cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în cazul în care întreruperea a fost determinată de aceste reacții.

Grupe speciale de pacienți • Copii și adolescenți Lenalidomidă Grindeks nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, de la naștere și până la vârsta sub 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranță (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienții cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârstă până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârstă până la 88 de ani (vezi pct. 5.1). Deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcție renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudență şi se recomandă monitorizarea funcției renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie să fie evaluați prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu vârsta peste 75 ani tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza inițială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu vârsta peste 75 ani care sunt tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puțin tolerat de pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat și vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populația mai tânără. Acești pacienți au întrerupt într-o proporție mai mare tratamentul pe motiv de intoleranță (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 și evenimente adverse grave), comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Procentul de pacienți cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferență între acești pacienți și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziție mai mare la pacienții mai vârstnici.

Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata globală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Nu a fost observată nicio diferență generală în ceea ce privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă.

• Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, limfom cu celule manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final. Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Mielom multiplu Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2

12 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Sindroame mielodisplazice Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată Doza inițială 5 mg o dată pe zi (30 ≤ Clcr < 50 ml/min) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2,5 mg o dată pe zi 1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2,5 mg la fiecare două zile 2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă Doza inițială 2,5 mg o dată pe zi (Clcr < 30 ml/min, fără a necesita (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor dializă) repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2,5 mg la fiecare două zile 1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj - 2,5 mg de două ori pe săptămână 2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală în stadiu final Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (IRSF) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor (Clcr < 30 ml/min, necesitând repetitive de 28 zile) dializă) Nivel de dozaj-1* 2,5 mg la fiecare două zile (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor În zilele cu dializă, doza trebuie repetitive de 28 zile) administrată după efectuarea dializei. Nivel de dozaj-2* 2,5 mg de două ori pe săptămână (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) * Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

Limfom cu celule de manta Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 < Clcr < 50 ml/min) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/min, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie (Clcr < 30 ml/min, necesitând dializă) administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Limfom folicular Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1,2 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficiență renală severă 5 mg, o dată pe zi (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul a tolerat tratamentul. 2 Pentru pacienții cu doză inițială de 10 mg, în cazul scăderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru altă toxicitate de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida doza nu trebuie scăzută sub 5 mg la fiecare două zile sau 2,5 mg o dată pe zi.

După inițierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe toleranța individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

• Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienții cu insuficiență hepatică și nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală.

Lenalidomidă Grindeks capsule trebuie administrat pe cale orală, aproximativ la aceeași oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 și 4.8). Contraceptive orale Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentrații testate, nu a provocat inducția CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4/5. În consecință nu se așteaptă o inducție care să ducă la scăderea eficacității medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaște faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 și este posibil să afecteze și alte enzime și proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacității contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6). Warfarină Administrarea concomitentă unor doze repetate de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea concomitentă a unei doze unice de

25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se

cunoaște dacă există interacțiuni în condițiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaște efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentrației de warfarină. Digoxină Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, și de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaște dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă și tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentrației de digoxină. Statine Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate concomitent cu lenalidomidă, acest tip de administrare putând avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită. Dexametazonă Administrarea concomitentă de doze unice sau repetate de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze repetate (25 mg o dată pe zi). Interacțiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp) In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului.

Din cauza potențialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), cu excepția cazului în care există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potențial fertil. Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului și timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află la vârsta fertilă şi nu utilizează metode contraceptive. Sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei și lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă lenalidomida se excretă în laptele matern. În consecință, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Fertilitatea Un studiu privind fertilitatea efectuat la șobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg și, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeței corporale) nu a evidențiat reacții adverse asupra fertilității și nici toxicitate parentală.