RCP · LEFLUNOMIDA SANDOZ 20 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide și artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi testarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:

• înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,

• la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament, şi

• la fiecare 8 săptămâni după aceea (vezi pct. 4.4).

Doze

• În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe de obicei cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate reduce riscul de reacţii adverse (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere recomandată este 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.

• Pentru artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi timp de 3 zile. Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală ușoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Leflunomidă Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Leflunomidă Sandoz se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau atunci când tratamentul cu leflunomidă este urmat de astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţială a tratamentului de înlocuire. Metotrexat Într-un studiu clinic restrâns (n = 30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată la alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână). Vaccinarea Nu sunt disponibile date clinice referitoare la eficacitatea și siguranța vaccinării în timpul tratamentului cu leflunomidă. Totuși, nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri vii atenuate. Timpul lung de înjumătățire plasmatică a leflunomidei trebuie luat în considerare atunci când se recomandă vaccinarea cu un vaccin viu atenuat după ce s-a întrerupt tratamentul cu Leflunomidă Sandoz. Warfarină și alte anticoagulante cumarinice La administrarea concomitentă de leflunomidă și warfarină au fost raportate cazuri de creștere a timpului de protrombină. Într-un studiu de farmacologie clinică (vezi mai jos), a fost observată o interacţiune farmacodinamică între warfarină şi A771726. Prin urmare, atunci când warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor international normalised ratio (INR). AINS/Corticosteroizi Dacă pacientul se află sub tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau corticosteroizi, acestea pot fi administrate în continuare după începerea tratamentului cu leflunomidă. Efectul altor medicamente asupra leflunomidei: Colestiramină sau cărbune activat Se recomandă ca la pacienţii trataţi cu leflunomidă să nu se administreze concomitent colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece acestea determină scăderea rapidă şi semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5). Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau eliminarea gastro-intestinală a metabolitului A771726. Inhibitori şi inductori ai izoenzimei CYP450 Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugerează că izoenzimele 1A2, 2C19 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interacţiunile efectuat in vivo cu leflunomidă și cimetidină (inhibitor slab, nespecific al citocromului P450 (CYP)) a demonstrat că nu există un impact semnificativ asupra expunerii la A771726. După administrarea concomitentă a unei doze unice de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrau doze multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar. Efectul leflunomidei asupra altor medicamente: Contraceptive orale Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au utilizat leflunomidă concomitent cu un contraceptiv oral trifazic, conţinând etinilestradiol 30 μg, nu s-a redus eficacitatea medicamentului contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile. A fost observată o interacţiune farmacocinetică între contraceptivele orale şi A771726 (vezi mai jos). Următoarele studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice au fost efectuate cu A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienţii trataţi cu leflunomidă, trebuie luate în considerare următoarele rezultate din studii şi recomandări, deoarece nu pot fi excluse interacţiuni medicamentoase similare pentru leflunomida administrată în dozele recomandate: Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8) După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomandă supravegherea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate de izoenzima CYP2C8, cum sunt repaglinida, paclitaxelul, pioglitazona sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare. Efectul asupra cafeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2) Dozele repetate de A771726 au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al izonezimei CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că A771726 poate fi un inductor slab al izoenzimei CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de izoenzima CYP1A2 (cum sunt duloxetina, alosetronul, teofilina şi tizanidina) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece acesta poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente. Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3) După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina, indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina. Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) şi/sau ale polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3) După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent, nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente, doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. De asemenea, în cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor expunerii în exces la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozelor acestor medicamente. Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg) S-a raportat o creștere a Cmax și ASC0-24 medii ale etinilestradiolului (de 1,58 ori, respectiv, de 1,54 ori) și o creștere a Cmax și ASC0-24 ale levonorgestrelului (de 1,33 ori, respectiv, 1,41 ori) după administrarea unor doze repetate de A771726. Deși nu se așteaptă ca această interacțiune să aibă un efect negativ asupra eficacității contraceptivelor orale, trebuie acordată atenție tipului de contraceptive orale utilizate. Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9) Administrarea de doze repetate de A771726 nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii L- warfarinei, ceea ce indică faptul că A771726 nu este inhibitor sau inductor al izonezimei CYP2C9. Cu toate acestea, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR) atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina utilizată în monoterapie. Prin urmare, atunci când warfarina este administrată concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.

Sarcina Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat că determină malformaţii congenitale grave, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Leflunomidă Sandoz este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 2 ani după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “perioada de aşteptare”) sau până la 11 zile după întreruperea tratamentului (vezi mai jos “procedura de eliminare”). Pacienta trebuie să fie sfătuită că, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv de a suspecta o sarcină, trebuie să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Dacă procedura de eliminare, descrisă mai jos, este instituită de îndată ce se constată întârzierea menstruaţiei, este posibil ca scăderea rapidă a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ să permită reducerea riscului fetal determinat de leflunomidă. Într-un studiu prospectiv restrâns (n=64) efectuat la femei care au devenit gravide în mod neplanificat, în timpul tratamentului cu leflunomidă pentru maxim 3 săptămâni după concepţie, urmat de o procedură de eliminare a medicamentului, nu s-au observat diferenţe semnificative (p=0,13) ale ratelor globale ale defectelor structurale majore ale produsului de concepţie (5,4%) comparativ cu oricare dintre alte grupuri (4,2% în grupul afectat de boală [n=108] şi 4,2% în grupul gravidelor sănătoase [n=78]). Femeilor care urmează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, li se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a se asigura că fătul nu este expus la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia limită este sub 0,02 mg/l): Perioada de aşteptare Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă lungă de timp. Este de aşteptat ca acestea să scadă sub 0,02 mg/l după aproximativ 2 ani de la întreruperea tratamentului cu leflunomidă. După o perioadă de aşteptare de 2 ani, se măsoară concentraţia plasmatică a A771726 prima dată. În continuare, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc teratogen. Pentru informaţii suplimentare cu privire la testare, vă rugăm să contactaţi Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa sa locală (vezi pct. 7). Procedura de eliminare După întreruperea tratamentului cu leflunomidă: • se administrează colestiramină 8 g de trei ori pe zi, zilnic, timp de 11 zile, • alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, zilnic, timp de

Cu toate acestea, chiar dacă se efectuează procedura de eliminare, sunt necesare 2 determinări separate ale concentraţiilor plasmatice ale A771726, la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate că este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, înainte de a avea o sarcină. Dacă o perioadă de aşteptare de aproximativ doi ani, în condiţii de utilizare a unei metode contraceptive eficace, nu este considerată aplicabilă, poate fi recomandată instituirea profilactică a procedurii de eliminare. Atât colestiramina cât şi cărbunele activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestativelor astfel încât, utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare cu colestiramină sau cărbune activat. Se recomandă să se utilizeze o altă metodă contraceptivă. Alăptarea Studiile la animale au arătat că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă. Fertilitatea Rezultatele studiilor privind fertilitatea la animale nu au arătat efecte asupra fertilității masculine și feminine, dar au fost observate efecte adverse asupra organelor de reproducere masculine în studiile de toxicitate cu doze repetate (vezi pct. 5.3).