RCP · LEFLON 20 mg

Tratamentul trebuie să fie iniţiat şi supravegheat de specialişti cu experienţă în tratamentul artritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Concentraţia plasmatică a alanin aminotransferazei (ALAT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) şi o hemoleucogramă completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea trombocitelor, trebuie să fie determinate simultan şi cu aceeaşi periodicitate:

- înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă,

- la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi

- ulterior la intervale de 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Doze

• În artrita reumatoidă: Tratamentul cu leflunomidă este iniţiat de obicei cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate scădea riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere recomandată este între 10 mg şi 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.

• În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă este iniţiat cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic survine de obicei după 4 până la 6 săptămâni şi poate fi ameliorat în următoarele 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Leflon nu este recomandată la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (PRJ) (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Mod de administrare

Comprimatele Leflon se administrează oral. Comprimatele trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei nu este influenţat în cazul administrării împreună cu alimente.

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi. Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fără aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, în etapa iniţială după schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea mai atentă a concentraţiei enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici. Metotrexat În cadrul unui studiu restrâns (n=30) privind administrarea concomitentă a leflunomidei (între 10 şi 20 mg pe zi) cu metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână), la 5 din 30 pacienţi a fost observată o creştere de 2 până la 3 ori a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. În toate cazurile, concentraţiile plasmatice a enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La alţi 5 pacienţi a fost observată o creştere mai mare de 3 ori. Şi în toate aceste cazuri, concentraţiile plasmatice ale enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost demonstrată nicio interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (între 10 şi 20 mg pe zi) şi metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână). Vaccinări Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor în timpul tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. Atunci când se ia în considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat după încetarea administrării Leflon, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire plasmatică îndelungat al leflunomidei. Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice Au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină, atunci când leflunomida şi warfarina au fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observată o interacţiune farmacodinamică cu warfarină cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, în cazul administrării concomitente a warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomandă urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a raportului normalizat internaţional (INR). AINS/corticosteroizi În cazul în care pacientului i se administrează deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua după începerea tratamentului cu leflunomidă. Efectul altor medicamente asupra leflunomidei: Colestiramină sau cărbune activat Se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează leflunomidă să nu utilizeze tratament cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece aceasta determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi şi pct. 5). Se consideră că mecanismul se datorează întreruperii circuitului enterohepatic şi/sau dializei gastrointestinale a A771726. Inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP450 Studiile in vitro privind inhibarea efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugerează că izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 şi 3A4 sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interacţiunea in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor nespecific slab al citocromului P450 [CYP]) a demonstrat o lipsă semnificativă asupra expunerii la A771726. După administrarea concomitentă a unei singure doze de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrează doze multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, însă ASC nu a fost modificată semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar. Efectul leflunomidei asupra altor medicamente: Contraceptive orale În cadrul unui studiu în care leflunomida a fost administrată concomitent cu o pastilă contraceptivă orală trifazică cu un conţinut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sănătoşi de sex feminin, nu a fost observată nicio reducere a activităţii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost în limitele anticipate. A fost observată o interacţiune farmacocinetică a A771726 cu contraceptivele orale (vezi mai jos). Următoarele studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică au fost efectuate cu A771726 (metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interacţiunile similare între medicamente nu pot fi excluse pentru leflunomida în dozele recomandate, la pacienţii trataţi cu leflunomidă trebuie să fie luate în considerare următoarele rezultate ale studiilor şi recomandări: Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8) A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi respectiv 2,4 ori) după doze repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. De aceea, se recomandă monitorizarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă, deoarece poate fi amplificată expunerea la acestea. Efecte asupra cofeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2) Administrarea de doze repetate de A771726 a scăzut media Cmax şi ASC pentru cofeină (substrat al izoenzimei CYP1A2) cu 18% şi respectiv 55%, sugerând că A771726 poate fi un inductor slab al izoenzimei CYP1A2 in vivo. De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetină, alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece pot cauza reducerea eficacităţii acestor medicamente. Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3) A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru cefaclor (de 1,43 şi respectiv 1,54 ori) după doze repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor, benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacină, ketoprofen, furosemidă, cimetidină, metotrexat, zidovudină. Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenţă la cancerul de sân) şi/sau asupra substraturilor polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3) A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 şi respectiv 2,51 ori), după doze repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nicio influenţă evidentă a acestei expuneri plasmatice crescute la rosuvastatină asupra activităţii reductazei HMG-CoA. Dacă sunt utilizate împreună, doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. Pentru alte substraturi ale BRCS (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi familia OATP, în special inhibitorii reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată, de asemenea, cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente. Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol şi 0.15 mg levonorgestrel) A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 şi respectiv 1,54 ori) şi a Cmax şi ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 şi respectiv 1,41 ori) după doze repetate de A771726. Deşi nu este anticipat un efect advers al acestei interacţiuni asupra contraceptivelor orale, trebuie acordată atenţie tipului de tratament cu contraceptive orale. Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9) Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicând că A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a raportului normalizat internaţional (INR) de vârf atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. De aceea, urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a INR este recomandată în timpul administrării concomitente cu warfarina..

Sarcina Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat de cauzarea unor malformaţii congenitale grave în cazul în care aceasta este administrată în timpul sarcinii. Leflon este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 2 ani după tratament (vezi „perioada de aşteptare” de mai jos) sau până la 11 zile după tratament (vezi „perioada de eliminare” prescurtată de mai jos). Pacientele trebuie avertizate că dacă există o întârziere a menstruaţiei sau orice alt motiv de suspiciune a unei sarcini, trebuie să-l anunţe imediat pe medic pentru a efectua un test de sarcină, iar, dacă rezultatul este pozitiv, medicul va discuta cu pacienta despre riscul pentru sarcină. Este posibil ca o scădere rapidă a concentraţiei sanguine a metabolitului activ, prin instituirea procedurii de eliminare descrise mai jos, la prima întârziere a menstruaţiei, să poată scădea riscul leflunomidei asupra fătului. În cadrul unui studiu restrâns prospectiv efectuat la femei (n=64) care au rămas gravide în mod neplanificat şi au utilizat leflunomidă nu mai mult de trei săptămâni după concepţie, după care au urmat o procedură de eliminare, nu au fost observate diferenţe semnificative (p=0,13) în incidenţa generală a malformaţiilor structurale majore (5,4%) faţă de oricare dintre grupele de comparaţie (4,2% în grupa de paciente afectate de boală [n=108] şi 4,2% la gravidele sănătoase [n=78]). În cazul femeilor care utilizează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a evita expunerea fătului la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia-ţintă este sub 0,02 mg/L): Perioada de aşteptare Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi anticipate la o valoare de peste 0,02 mg/L pentru o perioadă de timp îndelungată. Concentraţia plasmaticăpoate scădea sub 0,02 mg/L la aproximativ 2 ani de la încetarea tratamentului cu leflunomidă. După o perioadă de aşteptare de 2 ani, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima dată. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un interval de cel puţin 14 zile. În cazul în care concentraţiile plasmatice sunt sub 0,02 mg/L, nu se anticipează niciun risc teratogen. Pentru mai multe informaţii privind analiza probelor, vă rugăm să-l contactaţi pe deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau pe reprezentantul legal al acestuia (vezi pct. 7). Procedura de eliminare După încetarea tratamentului cu leflunomidă: - se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, - în mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile. Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, este necesară verificarea prin 2 analize separate efectuate la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/L şi fertilizare. Femeile cu potenţial fertil trebuie avertizate că înainte de a rămâne gravide este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani de la întreruperea tratamentului. În cazul în care o perioadă de aşteptare de până la aproximativ 2 ani, timp în care s-ar utiliza o metodă contraceptivă eficace, este considerată impracticabilă, se recomandă instituirea profilactică a unei proceduri de eliminare. Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat, pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestogenilor, astfel încât eficacitatea contraceptivelor orale nu poate fi garantată în timpul procedurii de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Nu este recomandată utilizarea metodelor contraceptive alternative. Alăptarea Studiile efectuate la animale indică faptul că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă. Fertilitatea Rezultatele studiilor privind fertilitatea animalelor nu au arătat niciun efect asupra fertilității masculine și feminine, dar reacțiile adverse la organele de reproducere masculine au fost observate în studiile de toxicitate după doze repetate (vezi pct. 5.3).