RCP · LAMOTRIX 25 mg

Epilepsie

Doze

Pentru a se atinge doza de întreţinere, greutatea în situaţia pacienţilor pediatrici trebuie monitorizată, iar doza trebuie restabilită pe măsură ce apar modificări ale greutăţii.

Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.

Monoterapie

Adulţi

Doza iniţială de lamotrigină în monoterapie este de 25 mg pe zi, într-o singură priză, timp de 2 săptămâni, urmată de 50 mg pe zi, într-o singură priză, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 50-100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 100-200 mg pe zi, într-o singură priză sau fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit. Tabelul 1: Creşterea recomandată a dozei de lamotrigină pentru adulţi în monoterapie Săptămâna 1+2 Săptămâna 3+4 Doza de întreţinere 25 mg 50 mg 100-200 mg (o dată pe zi sau în doze (o dată pe zi) ( o dată pe zi) divizate) pentru menţinere doza poate fi crescută cu 50-100 mg la fiecare 1-2 săptămâni.

Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Populaţie pediatrică • Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

Lamotrigina nu se va administra în monoterapie copiilor cu vârsta sub 12 ani datorită lipsei datelor de eficacitate şi siguranţă.

Terapie adjuvantă în tratamentul cu alte medicamente antiepileptice

Adulţi

Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptice Doza iniţială este de 25 mg la intervale de 2 zile timp de 2 săptămâni, urmată de 25 mg pe zi în priză unică timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 25-50 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 100-200 mg pe zi într-o singură priză sau fracţionat, în 2 prize.

Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului Doza iniţială este de 50 mg pe zi într-o singură priză, timp de 2 săptămâni, apoi 100 mg pe zi, fracţionat în 2 prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 200-400 mg pe zi, administrată fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 700 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.

Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la adulţi

La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.

Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Populaţie pediatrică • Copii cu vârsta de 13 ani si peste ca la adulţi • Copii cu vârsta între 2 şi 12 ani

Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptice La pacienţii care iau valproat cu / fara alt medicament antiepileptic doza iniţială de lamotrigină este de 0,15 mg / kg greutate corporală / zi, administrat o dată pe zi timp de două săptămâni, urmată de 0,3 mg / kg / zi, administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni. După aceea, doza trebuie crescută cu un maxim de 0,3 mg / kg la fiecare 1-2 săptămâni, până când se obţine răspunsul optim. Doza uzuală de întreţinere pentru a obţine un răspuns optim este de 1 - 5 mg / kg / zi, administrată o dată pe zi sau în două doze divizate.Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului Doza iniţială de lamotrigină este de 0,6 mg / kg greutate corporală / zi, administrat în două doze divizate timp de două săptămâni, urmată de 1,2 mg / kg / zi, timp de două săptămâni. După aceea, doza trebuie crescută cu un maxim de 1,2 mg / kg la fiecare 1-2 săptămâni, până când se obţine răspunsul optim. Doza uzuală de întreţinere pentru a obtine un raspuns optim este de 5-15 mg / kg / zi, administrat în două prize.

În cazul în care pacienţii primesc medicamente antiepileptice şi interacţiunile farmacocinetice cu lamotrigina nu sunt cunoscute, escaladarea dozei ar trebui să fie cel recomandat de lamotrigină în asociere cu valproat. Apoi, doza trebuie să fie creştere până se obţine un răspuns optim.

Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la copii cu vârsta între 2 şi 12 ani

La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.

Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Este posibil ca la pacienţii în vârstă de 2-6 ani să fi nevoie de o doză de întreţinere la limita superioară a intervalului recomandat.

Copii cu vârsta sub 2 ani

Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta sub 2 ani.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică

Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).

Femei care utilizează contraceptive hormonale

Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari.

Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).

Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.

Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.

Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.

Tulburare bipolară

Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4)

Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare

fenitoină dacă este necesar (în 2 prize carbamazepină zilnice) fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.

* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.

Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi efectuată după cum este prezentat mai jos.

cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi

Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipolare

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute următoarele recomandări:

Întreruperea administrării de Lamotrix la pacienţii cu boala bipolară

În studii clinice, nu s-a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de Lamotrix fără o reducere treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Lamotrix nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).

Recomandări generale privind administrarea de Lamotrix la categorii speciale de pacienţi

Femei care utilizează contraceptive hormonale

Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari.

Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).

Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.

Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele. Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală

Este necesară precauţie în cazul administrării Lamotrix la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţa hepatică

Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Comprimatele de Lamotrix trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi. UDP-glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450. Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative. Tabelul : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei Medicamente care inhibă semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei Medicamente care induc Semnificativ glucuronoconjugare lamotriginei Medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugare lamotriginei Valproat Fenitoină Oxcarbazepină Carbamazepină Felbamat Fenobarbital Gabapentină Primidonă Levetiracetam Rifampicină Pregabalin Lopinavir/ritonavir Topiramat Combinaţia etinilestradiol/levonorgestrel* Zonisamidă Litiu Bupropion Olanzapină * Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în mod similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. şi 4.4). Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2). Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele hepatice care metabolizează medicamente induc glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s-au raportat evenimente ce ţin de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu lamotrigină şi oxacarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei. Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într-un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2). Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei. Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s-a administrat lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance-ul aparent al lamotriginei. Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează farmacocinetica lamotriginei. Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi pregabalin. Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat. Într-un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu lamotrigină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii lamotriginei. Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice. Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină. Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s-a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a lamotriginei glucuronoconjugate. Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă semnificaţie clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei. La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă.. După administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s-a administrat doar lamotrigină. Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2-N-glucuronoconjugat, a fost inhibată minim de co-incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam. Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut clearance-ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6. Interacţiuni care implică contraceptive hormonale Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de levonorgestrel într-un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a clearanceului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de 39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la finalulsăptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.2). Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral combinat. S-a observat o creştere modestă a clearance-ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cma, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance-ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini. Interacţiuni implicând alte medicamente Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance-ului lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepatice responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). Într-un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).

Sarcina Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt. Riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ 3%. Cele mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia. Risc legat de lamotrigină Studii epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul sarcinii nu pot exclude un risc crescut de malformaţii congenitale. Un registru a raportat o incidenţă crescută a fantelor faciale. Alte seturi de date nu au confirmat acest rezultat. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Dacă este considerată necesară terapia cu Lamotrix în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză terapeutică posibilă. Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4). Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de sarcină. Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere. Alăptarea Datele indică faptul că lamotrigina trece în laptele matern. La unii sugari alăptaţi la sân concentraţiile serice de lamotrigină au atins nivele la care pot apărea efecte farmacologice. Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse, cum ar fi sedarea, erupţia cutanată tranzitorie şi deficitul de creştere ponderală. Fertilitatea Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).