RCP · LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA AUROBINDO 150 mg/300 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratarea infecţiei cu HIV.

Lamivudină/Zidovudină Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e). În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, comprimatele pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de un comprimat de două ori pe zi.

Copii cu greutatea cuprinsă între 21 kg şi 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral dimineaţa şi un comprimat întreg administrat oral seara.

Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 21 kg: doza recomandată Lamivudină/Zidovudină Aurobindo este de jumătate de comprimat administrat oral de două ori pe zi.

Schema de tratament pentru copiii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei intoleranţei gastro-intestinale, la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de trei ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăţi tolerabilitatea.

Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi, trebuie administrate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate , conform recomandărilor cu privire la doze ale acestor medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină sub formă de soluţii orale .

Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din compoziția Lamivudină/Zidovudină Aurobindo sau reducerea dozelor, sunt disponibile lamivudină şi zidovudină ca medicamente separate, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală.

Insuficienţă renală: concentraţiile plasmatice de lamivudină şi zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală din cauza scăderii clearance-ului (vezi pct.4). De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 30 mL/min) se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Insuficienţă hepatică: datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă hepatică poate apărea acumularea de zidovudină, din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea de lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice: poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/L (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, trebuie utilizate lamivudină şi zidovudină sub formă de medicamente separate. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Dozele la vârstnici: nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici.

Lamivudină/Zidovudină Aurobindo conţine lamivudină şi zidovudină; prin urmare, orice interacţiune identificată pentru fiecare substanţă activă în parte, poate să apară şi în cazul utilizării Lamivudină/Zidovudină Aurobindo. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic între lamivudină şi zidovudină. Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT poate modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este eliminată renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină. Lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450 (cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic. Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450, este scăzut. Au fost efectuate studii de interacţiune numai la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate. Medicamente clasificate în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Modificare medie geometrică (%) (Mecanism posibil) Recomandare cu privire la administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei. Didanozină /Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. Stavudină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Combinaţia nu este recomandată. Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al activităţii anti-HIV între stavudină şi zidovudină poate determina scăderea eficacităţii ambelor medicamente. MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE Atovaquonă/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată. Deoarece sunt disponibile date limitate, importanţa clinică este necunoscută. Atovaquonă/Zidovudină (750 mg de două ori pe zi, după masă/200 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑33% Atovaquonă ASC ↔ Claritromicină/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată. Lamivudină/Zidovudină Aurobindo trebuie administrat la cel puţin 2 ore diferenţă de claritromicină. Claritromicină/Zidovudină (500 mg de două ori pe zi/100 mg la interval de 4 ore) Zidovudină ASC 12% Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi, timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Lamivudină: ASC ↑40% Trimetoprim: ASC ↔ Sulfametoxazol: ASC ↔ (inhibare a transportorilor cationici organici) Nu este necesară ajustarea dozei de Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Când administrarea concomitentă cu cotrimoxazol este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Administrarea de doze mari de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. Pneumocystis jirovecii (PPC) şi toxoplasmozei nu a fost studiată şi trebuie evitată. ANTIFUNGICE Fluconazol/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Fluconazol/Zidovudină (400 mg o dată pe zi/200 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑74% (Inhibarea UGT) MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIILOR CU MICOBACTERII Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. Rifampicină/Zidovudină (600 mg o dată pe zi/200 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC 48% (Inducere a UGT) ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. Fenobarbital/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice de zidovudină prin inducerea UGT. Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoină/Zidovudină Fenitoină ASC ↑ Acid valproic/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Acid valproic/Zidovudină (250 mg sau 500 mg de trei ori pe zi/100 mg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑80% (Inhibarea UGT) ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H1) Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Ranitidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali. Nu este necesară ajustarea dozei. Ranitidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Cimetidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali. Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. CITOTOXICE Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei, ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de Ca urmare, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4). asociere, în condiții clinice. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. OPIOIDE Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Necesitatea ajustării dozei de metadonă este puţin probabilă la majoritatea pacienţilor; ocazional poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Metadonă/Zidovudină (30 până la 90 mg o dată pe zi /200 mg la interval de 4 ore) Zidovudină ASC ↑43% Metadonă ASC ↔ URICOZURICE Probenecid/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică nu este cunoscută. Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). Probenecid/Zidovudină (500 mg de patru ori pe zi/2mg/kg de trei ori pe zi) Zidovudină ASC ↑106% (Inhibare a UGT) ALTELE Soluție de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudină Doză unică de lamivudină soluție orală 300 mg Lamivudină: ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Când este posibil, evitați administrarea cronică concomitentă a Lamivudină/Zidovudină cu medicamente care conține sorbitol sau alți poli-alcooli cu acțiune osmotică sau alcooli monozaharidici (de exemplu, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luați în considerare mult mai frecvent monitorizarea încărcăturii virale a HIV-1 când coadministrarea cronică nu poate fi evitată. Abrevieri ↑ = Creştere; = Scădere; ↔ = nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; Cmax=concentraţia plasmatică maximă observată; Cl/F=clearance-ul oral aparent S-a raportat exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina a făcut parte din schema de tratament pentru HIV, deşi nu se cunoaşte mecanismul exact. Administrarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină nu este recomandată, din cauza riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART, în cazul în care aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit de important la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină. Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă tratamentul concomitent cu Lamivudină/Zidovudină Aurobindo şi oricare dintre aceste medicamente este necesar, se recomandă mare atenţie în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, doza unuia sau mai multor medicamente trebuie redusă. Datele limitate obţinute din studiile clinice nu indică un risc semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în cazul administrării concomitente cu cotrimoxazol (vezi informaţiile de mai sus privind interacţiunile, referitoare la administrarea concomitentă de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină sub formă de aerosoli, pirimetamină şi aciclovir la doze administrate în profilaxie.

Sarcina Ca regulă generală, când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi din experienţa clinică la gravide. În cazul de faţă, utilizarea zidovudinei în monoterapie, la gravide, cu tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000 de expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil. Substanţele active din compoziția Lamivudină/Zidovudină Aurobindo pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi, într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina traversează placenta și este carcinogenă (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La pacientele cu infecție concomitentă cu virusul hepatic tratate cu medicamente care conţin lamivudină, cum este Lamivudină/Zidovudină Aurobindo, şi care rămân gravide în cursul terapiei, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină. Disfuncţia mitocondrială: in vitro şi in vivo s-a demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4). Alăptarea Atât lamivudina cât şi zidovudina au fost excretate în laptele matern, în concentraţii similare celor plasmatice. În cazul tratamentului pentru infecția cu HIV, datele provenite de la mai mult de 200 de perechi mame-copii, au arătat concentrații plasmatice ale lamivudinei la copii alăptați de mamele tratate pentru infecția cu HIV foarte scăzute ((< 4% concentrații plasmatice materne) și care scad progresiv până la valori nedectabile în momentul în care copii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile în ceea ce privește siguranța lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârste sub trei luni. După administrarea unei doze unice de 200 mg zidovudină la femeile infectate cu HIV, concentrația medie a zidovudinei a fost similară în laptele matern și plasmă. Se recomandă ca femeile care sunt purtătoare de HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitatea Studiile la şobolani masculi şi femele, au evidenţiat că nici lamivudina, nici zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor. La bărbaţi, nu s-a demonstrat că zidovudina poate afecta numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor.