RCP · LAMICTAL 5 mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): LAMICTAL 5 mg
- Cod ATC: N03AX09
- Forma farmaceutică: comprimate mast/disp
- Concentrație: 5mg
- Deținătorul autorizației: DELPHARM POZNAN SPÓLKA AKCYJNA - POLONIA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Doze
Comprimatele masticabile/dispersabile pot fi mestecate, dispersate într-o cantitate mică de apă (cel puţin cât pentru a acoperi întregul comprimat) sau înghiţite întregi cu puţină apă. Nu încercaţi să administraţi cantităţi parţiale din comprimatele masticabile/dispersabile.
Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.
Reluarea terapiei
La pacienţii care au întrerupt administrarea de Lamictal, indiferent de motiv, atunci când reîncep tratamentul cu Lamictal, medicul trebuie să evalueze necesitatea de a creşte treptat doza până la cea de întreţinere, deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea dozelor de lamotrigină recomandate pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii dozelor până la cea de întreţinere. Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină depăşeşte de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Lamictal trebuie în general crescută treptat până la doza de întreţinere în conformitate cu schema corespunzătoare.
Se recomandă ca tratamentul cu Lamictal să nu fie reluat la pacienţii care l-au întrerupt ca urmare a unei erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.
Epilepsie
Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (Tabelul 1) şi pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani (Tabelul
2) sunt prezentate mai jos. Doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu trebuie depăşite deoarece există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate (vezi pct. 4.4).
În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt asociate alte MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie avut în vedere efectul pe care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).
Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste – schema terapeutică recomandată în epilepsie
| Schema terapeutică | Săptămâna 1 + 2 | Săptămâna 3 + 4 | Doza de întreţinere uzuală |
|---|---|---|---|
| Monoterapie: | 25 mg/zi (o dată pe zi) | 50 mg/zi (o dată pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) |
| Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 50 - 100 mg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim La unii pacienţi a fost necesară o doză de 500 mg/zi pentru obţinerea răspunsului dorit | |||
|---|---|---|---|
| Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul asocierii cu valproat indiferent de medicaţia concomitentă | 12,5 mg/zi (administrată ca 25 mg o dată la două zile) | 25 mg/zi (o dată pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 25 – 50 mg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim |
| Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în absenţa valproatului, dar în asociere cu: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir | 50 mg/zi (o dată pe zi) | 100 mg/zi (în 2 prize zilnice) | 200 − 400 mg/zi (în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 100 mg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim La unii pacienţi a fost necesară o doză de 700 mg/zi pentru obţinerea răspunsului dorit |
| Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei ( vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul asocierii cu alte medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 25 mg/zi (o dată pe zi) | 50 mg/zi (o dată pe zi) | 100 − 200 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 50 - 100 mg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim |
| La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat. |
Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani – schema terapeutică recomandată în epilepsie (doza zilnică totală în mg/kg şi zi)**
Schema terapeutică Săptămâna Săptămâna Doza de întreţinere uzuală 1 + 2 3 + 4
| Monoterapia în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice: | 0,3 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 0,6 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 1 – 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,6 mg/kg/zi la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi |
| Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul asocierii cu valproat indiferent de medicaţia concomitentă | 0,15 mg/kg şi zi* (o dată pe zi) | 0,3 mg/kg şi zi (o dată pe zi) | 1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,3 mg/kg/zi la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi |
| Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asocire CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în absenţa valproatului, dar în asociere cu: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir | 0,6 mg/kg şi zi (în două prize zilnice) | 1,2 mg/kg şi zi (în două prize zilnice) | 5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 1,2 mg/kg/zi la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 400 mg/zi |
| Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5): | |||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul asocierii cu alte medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 0,3 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 0,6 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 1 − 10 mg/kg şi zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,6 mg/kg/zi la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi |
| La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat. |
* (în cazul în care doza de 2 mg comprimate reprezintă cea mai mică concentraţie disponbilă pe piaţă) NOTĂ: - Dacă doza zilnică calculată la pacienţii care iau valproat este de 1 mg sau mai mare, dar mai mică de 2 mg, atunci Lamictal 2 mg comprimate masticabile/dispersabile poate fi luat o dată la 2 zile în primele 2 săptămâni. Dacă doza zilnică calculată la pacienţii care iau valproat este mai mică de 1 mg, atunci nu trebuie administrat Lamictal. NU încercaţi să administraţi cantităţi parţiale din comprimatele masticabile/dispersabile.
*(în cazul în care doza de 5 mg comprimate reprezintă cea mai mică concentraţie disponbilă pe piaţă) NOTĂ: - Dacă doza zilnică calculată la pacienţii care iau valproat este de 2,5 până la 5 mg, atunci se poate fi administra o doză de 5 mg o dată la 2 zile în primele 2 săptămâni. Dacă doza zilnică calculată la pacienţii care iau valproat este mai mică de 2,5 mg, atunci nu trebuie administrată lamotrigină comprimate masticabile/dispersabile. NU încercaţi să administraţi cantităţi parţiale din comprimatele masticabile/dispersabile.
**Dacă nu se poate ajunge la doza calculată de lamotrigină prin administrarea comprimatelor întregi, doza trebuie rotunjită la cea mai apropiată doză corespunzând comprimatului întreg.
Pentru a asigura menţinerea unei doze terapeutice, trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie corectată când apar modificări ale greutăţii. Este probabil ca pacienţii cu vârsta cuprinsă între doi şi şase ani să necesite o doză de întreţinere la limita superioară a intervalului recomandat.
Dacă se obţine controlul epilepsiei cu tratament adjuvant, medicaţia antiepileptică concomitentă poate fi întreruptă, iar pacienţii vor continua tratamentul cu Lamictal în monoterapie.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există date referitoare la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Lamictal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani. Dacă totuşi se ia decizia de tratament pe baza necesităţii clinice, vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2.
Tulburare bipolară
Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4).
Tabelul 3: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – creşterea recomandată a dozei până la doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul tulburării bipolare
| Schemă terapeutică | Săptămâna 1 + 2 | Săptămâna 3 + 4 | Săptămâna 5 | Doza ţintă de stabilizare (Săptămâna 6)* |
|---|---|---|---|---|
| Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în asociere cu alte medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | 25 mg/zi (o dată pe zi) | 50 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 100 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 200 mg/zi – doza ţintă uzuală pentru răspunsul optim (o dată pe zi sau în două prize zilnice) Dozele utilizate în studiile clinice s-au situat în intervalul 100-400 mg/zi |
| Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5): |
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul asocierii cu valproat indiferent de medicaţia concomitentă | 12,5 mg/zi (administrată ca 25 mg o dată la două zile) | 25 mg/zi (o dată pe zi) | 50 mg/zi (o dată pe zi sau în două prize zilnice) | 100 mg/zi – doza ţintă uzuală pentru răspunsul optim (o dată pe zi sau în două prize zilnice) În funcţie de răspunsul clinic poate fi folosită doza maximă de 200 mg/zi. |
| Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în absenţa valproatului, dar în asociere cu: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir | 50 mg/zi (o dată pe zi) | 100 mg/zi (în 2 prize zilnice) | 200 mg/zi (în 2 prize zilnice) | 300 mg/zi în săptămâna 6, cu creşterea până la doza ţintă uzuală de 400 mg/zi în săptămâna 7, pentru obţinerea răspunsului optim, dacă este necesar (în 2 prize zilnice) |
| La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat. |
* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.
Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul tulburării bipolare După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi efectuată după cum este prezentat mai jos.
| Schemă terapeutică | Doza actuală de stabilizare de lamotrigină (dinaintea întreruperii) | Săptămâna 1 (începând cu întreruperea) | Săptămâna 2 | Începând din săptămâna 3* |
|---|---|---|---|---|
| Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: | ||||
| Când se întrerupe administrarea de valproat, se dublează doza de stabilizare, fără ca creşterea să depăşească 100 mg/săptămână | 100 mg/zi | 200 mg/zi | Menţinerea acestei doze (200 mg/zi) (în două prize zilnice) | |
| 200 mg/zi | 300 mg/zi | 400 mg/zi | Menţinerea acestei doze (400 mg/zi) | |
| Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată când se întrerupe administrarea de: | 400 mg/zi | 400 mg/zi | 300 mg/zi | 200 mg/zi |
| 300 mg/zi | 300 mg/zi | 225 mg/zi | 150 mg/zi |
| fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir | 200 mg/zi | 200 mg/zi | 150 mg/zi | 100 mg/zi |
| Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată în cazul întreruperii altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei | Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două prize zilnice) (intervalul de doze 100-400 mg/zi) | |||
| La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), schema terapeutică recomandată pentru lamotrigină este de a menţine iniţial doza curentă şi de a ajusta tratamentul cu lamotrigină în funcţie de răspunsul clinic. |
*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi.
Tabelul 5: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste – ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente pentru tratamentul tulburării bipolare
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute următoarele recomandări:
| Schemă terapeutică | Doza actuală de stabilizare de lamotrigină (dinaintea adăugării) | Săptămâna 1 (începând cu adăugarea) | Săptămâna 2 | Începând din săptămâna 3 |
|---|---|---|---|---|
| Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei – vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată când se adaugă valproat indiferent de medicaţia concomitentă | 200 mg/zi | 100 mg/zi | Menţinerea acestei doze (100 mg/zi) | |
| 300 mg/zi | 150 mg/zi | Menţinerea acestei doze (150 mg/zi) | ||
| 400 mg/zi | 200 mg/zi | Menţinerea acestei doze (200 mg/zi) | ||
| Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: | ||||
| Această schemă terapeutică trebuie utilizată la adăugarea următoarelor: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir | 200 mg/zi | 200 mg/zi | 300 mg/zi | 400 mg/zi |
| 150 mg/zi | 150 mg/zi | 225 mg/zi | 300 mg/zi | |
| 100 mg/zi | 100 mg/zi | 150 mg/zi | 200 mg/zi | |
| Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): |
Această schemă terapeutică Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; intervalul trebuie utilizată în cazul de doze 100-400 mg/zi) adăugării altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei
La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.
Întreruperea administrării de Lamictal la pacienţii cu tulburare bipolară În studii clinice, nu s-a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de Lamictal fără o reducere treptată a dozei.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Lamictal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, deoarece în cadrul unui studiu randomizat de întrerupere nu a fost demonstrată o eficacitate semnificativă şi au fost raportate creşteri ale comportamentelor suicidare (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Recomandări generale privind administrarea de Lamictal la grupe speciale de pacienţi
Femei care utilizează contraceptive hormonale
Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu, contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 – 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari.
Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. şi 4.5).
Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv („săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.
Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.
Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.
Utilizarea cu atazanavir/ritonavir
Nu este necesară ajustarea dozei de creştere recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată terapiei existente cu atazanavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază atazanavir/ritonavir, respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea atazanavir/ritonavir. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după iniţierea sau întreruperea administrării de atazanavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Utilizarea cu lopinavir/ritonavir
Nu e necesară ajustarea dozei de creştere recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată terapiei existente cu lopinavir/ritonavir.
La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază lopinavir/ritonavir, respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea lopinavir/ritonavir. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după iniţierea sau întreruperea administrării de lopinavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).
Vârstnici (peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa renală
Este necesară precauţie în cazul administrării Lamictal la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Pe cale orală.
Interacțiuni
Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi. Uridin 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferazele (UGT) au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Prin urmare, medicamentele care induc sau inhibă glucurononidarea pot afecta clearence-ul aparent al lamotriginei. Inductorii puternici sau moderaţi ai enzimei citocromului P450 3A4 (CYP3A4), care sunt, de asemenea, cunoscuţi a induce UGT, pot creşte şi metabolizarea lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor citocromului P450. Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative. Aceste medicamente, care au demonstrat că au un impact clinic relevant asupra concentrației de lamotrigină, sunt listate în tabelul 6. Ghiduri de dozare specifice sunt prezentate la pct.4.2. În plus, în acest tabel sunt prezentate medicamentele care s-a dovedit că nu au efecte sau au un efect redus asupra concentrației de lamotrigină. În principiu, nu se așteaptă ca administrarea concomitentă a acestor medicamente să aibă un impact clinic. Cu toate acestea, trebuie luați în considerare pacienții a căror epilepsie prezintă sensibilitate în special la fluctuațiile concentrațiilor de lamotrigină. Tabelul 6: Efectele medicamentelor asupra concentrației de lamotrigină Medicamente care cresc concentrația de lamotrigină Medicamente care scad concentrația de lamotrigină Medicamente care nu au efecte sau au un efect redus asupra concentrației de lamotrigină Valproat Atazanavir/ritonavir* Aripiprazol Carbamazepină Bupropion Combinaţia etinilestradiol/levonorgestrel* Felbamat Lopinavir/ritonavir Gabapentină Fenobarbital Lacosamidă Fenitoină Levetiracetam Primidonă Litiu Rifampicină Olanzapină Oxcarbazepină Paracetamol Perampanel Pregabalin Topiramat Zonisamidă * Pentru recomandări de doză (vezi pct. 4.2), iar pentru femeile care iau contraceptive hormonale, vezi Contraceptive hormonale de la pct. 4.4 Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2). Anumite MAE (cum ar fi fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă) care induc enzimele citocromului P450 induc, de asemenea, UGT şi, prin urmare, cresc metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s-au raportat evenimente ce ţin de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu lamotrigină şi oxacarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei. Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în asociere cu oxcarbazepină. Totuşi, într-un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2). Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei. Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s-a administrat lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance-ul aparent al lamotriginei. Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează farmacocinetica lamotriginei. Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi pregabalin. Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat. Într-un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 – 400 mg/zi) cu lamotrigină (150 – 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii lamotriginei. Concentraţia plasmatică a lamotriginei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de lacosamidă (200, 400 sau 600 mg/zi) într-un studiu controlat placebo la pacienţi cu crize parţiale. Într-o analiză cumulată a datelor din trei studii clinice controlate placebo care au studiat asocierea perampanel la pacienţi cu crize parţiale și crize primare tonico-clonice, cea mai mare doză de perampanel evaluată (12 mg/zi) a crescut clearance-ul lamotriginei cu mai puţin de 10 %. Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice. Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină. Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s-a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a lamotriginei glucuronoconjugate. Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. 200 mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei. La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. După administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s-a administrat doar lamotrigină. Într-un studiu efectuat la 18 pacienţi adulţi cu tulburare bipolară primară, care urmau un tratament instituit cu lamotrigină (100-400 mg/zi), dozele de aripiprazol au fost crescute de la 10 mg/zi până la o doză ţintă de 30 mg/zi timp de 7 zile, doză ţintă a cărei administrare s-a continuat o dată pe zi timp de încă alte 7 zile. A fost observată o reducere medie de aproximativ 10% a Cmax şi ASC pentru lamotrigină. Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2-N-glucuronoconjugat, a fost inhibată minim de co-incubaţia cu amitriptilină, bupropionă, clonazepam, haloperidol sau lorazepam. Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut clearance-ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6. Interacţiuni care implică contraceptive hormonale Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de levonorgestrel într-un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a clearance-ului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de 39 % a Cmax de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la finalul săptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.2). Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral combinat. S-a observat o creştere modestă a clearance-ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cmax, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance-ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini. Interacţiuni implicând alte medicamente Într-un studiu efectuat la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance- ului lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepatice responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrat timp de 9 zile a redus ASC şi Cmax plasmatică de lamotrigină (doză unică de 100 mg) în medie cu 32%, respectiv 6%. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu atazanavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, paracetamol 1g (administrat de patru ori pe zi) a redus ASC şi Cmin plasmatică de lamotrigină în medie cu 20% și respectiv, 25%. Datele obţinute într-o evaluare in vitro demonstrează că lamotrigina, dar nu şi metabolitul N(2)- glucuronoconjugat, este un inhibitor al transportorului organic 2 (OCT 2) la concentraţii potenţial relevante din punct de vedere clinic. Aceste date demonstrează că lamotrigina este un inhibitor al OCT 2, cu valoarea CI50 de 53,8 µM. Administrarea concomitentă a lamotriginei cu medicamente excretate la nivel renal, care sunt substraturi ale OCT 2 (de exemplu metformin, gabapentina şi vareniclina), poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente. Deşi nu se cunoaşte cu exactitate semnificaţia clinică a acestor observaţii, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cărora li se administrează concomitent aceste medicamente şi lamotrigină.
Sarcină și alăptare
Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Tratamentul cu antiepileptice trebuie analizat când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt. Ori de câte ori este posibil, este de preferat utilizarea monoterapiei, deoarece tratamentul cu mai multe antiepileptice poate fi asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia, în funcţie de medicamentele antiepileptice asociate. Risc legat de lamotrigină Sarcina Un număr mare de informaţii cu privire la femeile însărcinate expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul primului trimestru de sarcină (peste 8700), nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore inclusiv despicături labio-palatine. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Dacă este considerată necesară terapia cu Lamictal în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză terapeutică posibilă. Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic. Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de sarcină. Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere, concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere. Alăptarea S-a raportat faptul că lamotrigina se excretă în laptele matern în concentraţii extrem de variabile, nivelurile totale de lamotrigină la sugari ajungând la aproximativ 50% din cele prezente la mamă. Prin urmare, la unii dintre copiii alăptaţi la sân concentraţiile serice de lamotrigină pot atinge valori ce se asociază cu apariţia efectelor farmacologice. Beneficiile posibile ale alăptării trebuie evaluate comparativ cu riscul potenţial de reacţii adverse la care este expus copilul. În cazul în care o femeie decide să alăpteze pe parcursul terapiei cu lamotrigină, copilul trebuie monitorizat pentru apariţia reacţiilor adverse, cum ar fi sedarea, erupţia cutanată tranzitorie şi deficitul de creştere ponderală. Fertilitatea Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).
