RCP · KYGEVVI 2 g/2 g

oze și mod de administrare

KYGEVVI este destinat utilizării în baza instrucțiunilor și sub supravegherea personalului medical specializat cu experiență în managementul pacienților cu boli mitocondriale.

Doze

Dozarea KYGEVVI se realizează în funcție de greutatea corporală a pacientului; reevaluarea greutății trebuie efectuată de medicul prescriptor. KYGEVVI se titrează și se dozează în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului, până la o doză de întreținere maximă recomandată de 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină.

KYGEVVI trebuie să se administreze în fiecare zi în 3 doze egale împreună cu alimente.

Tabelul 1: Regimul de dozare recomandat pentru KYGEVVI1: Doza inițială 130 mg/kg/zi de doxecitină și 130 mg/kg/zi de doxribtimină Doza intermediară din 260 mg/kg/zi de doxecitină și 260 mg/kg/zi de doxribtimină ziua 14 Doza de întreținere din ziua 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină 28 1 Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, trebuie să se utilizeze o ajustare a dozei mai lentă (cel puțin 4 săptămâni de la o creștere la alta a dozei).

2 Tabelele 2, 3, 4 și 5 prezintă numărul corespunzător de plicuri cu pulbere KYGEVVI și volumul de diluție necesar în funcție de greutatea corporală pentru nivelurile de doză recomandate.

Doză întârziată sau omisă Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă până la următoarea doză au rămas mai puțin de 2 ore, această doza nu mai trebuie luată. Pacientul trebuie să ia doza următoare la ora obișnuită. Nu trebuie luată o doză dublă sau suplimentară pentru a compensa doza omisă.

Dacă o doză este scuipată sau nu se știe sigur dacă întreaga doză a fost luată, nu trebuie luată o altă doză. Așteptați până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu au fost efectuate evaluări farmacocinetice specifice la vârstnici. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici, pe baza datelor limitate disponibile la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste.

Insuficiență renală Nu există experiență privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la pacienți cu TK2d cu insuficiență renală. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 și ≤ 90 ml/min/1,73 m2). Nu se pot face recomandări specifice de dozare la pacienți cu insuficiență renală moderată (RFGeRFGe ≥ 30 și ≤ 59 ml/min/1,73 m2) sau severă (RFGe ≥ 15 și ≤ 29 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.2). Din cauza posibilității de expunere crescută la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2), trebuie să se utilizeze o ajustare a dozei mai lentă (cel puțin 4 săptămâni de la o creștere la alta a dozei) pentru a permite o evaluare a tolerabilității dozei și pentru a reduce la minimum potențialele consecințe pentru siguranță ale acestei expuneri crescute la KYGEVVI.

Insuficiență hepatică Există experiență limitată privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (conform criteriilor Grupului de Lucru pentru Disfuncție de Organ al Institutului Național pentru Cancer – NCI- ODWG) (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru recomandări de ajustare a dozei la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Mod de administrare

KYGEVVI este pentru administrare pe cale orală.

Soluția orală reconstituită trebuie luată împreună cu alimente de 3 ori pe zi în doze împărțite în mod egal, la intervale de aproximativ 6 ore ± 2 ore.

3 Tabelul 2: Prepararea dozei inițiale recomandate de soluție orală 130 mg/kg/zi de doxecitină și 130 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală Prepararea soluției orale zilnice Volumul dozei individuale Greutate corporală Numărul de Volumul de apă (ml) (kg) plicuri pentru (ml)a (administrată de 3 ori pe zi) reconstituireb 3,0 - 3,4 1 40 2,5 3,5 - 3,9 3 4,0 - 4,4 3,5 4,5 - 4,9 4 5,0 - 5,9 4,5 6,0 - 6 ,9 5,5 7 ,0 – 7,9 6 8,0 - 8,9 7 9,0 - 10,4 8 10,5 - 11,9 10 12,0 - 13,9 11 14,0 - 15,9 13 16,0 - 17 ,4 2 80 14 17,5 - 18,9 16 19,0 - 20,9 17 21,0 - 24,9 20 25,0 - 27,9 22 28,0 - 31,9 25 32,0 - 34,9 3 120 28 35,0 - 37,9 30 38,0 - 41,9 35 42,0 - 47,9 40 48,0 - 54,9 4 160 45 55,0 – 61,9 50 62,0 - 72,9 55c 73,0 - 84,9 5 200 65 85,0 - 92,9 6 240 75 93,0 - 109,9 7 280 85 110,0 - 120,0 8 320 100 a Volumul de apă necesar reconstituirii pulberii pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. b Numărul indică numărul de plicuri necesare pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. c Volumul fiecărei doze individuale, înmulțit cu trei, este posibil să nu corespundă volumului zilnic total de apă indicat; aceasta nu este o eroare. Volumul final al soluției orale reconstituite va crește după adăugarea pulberii din numărul prescris de plicuri în volumul de apă.

4 Tabelul 3: Prepararea dozei intermediare recomandate pentru ziua 14 de soluție orală 260 mg/kg/zi de doxecitină și 260 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală Prepararea soluției orale zilnice Volumul dozei individuale Greutate corporală Numărul de Volumul de apă (ml) (kg) plicuri pentru (ml)a (administrată de 3 ori pe zi) reconstituireb 3,0 - 3,4 1 40 5,5 3,5 - 3,9 6,5 4,0 - 4,4 7,5 4,5 - 4,9 8 5,0 - 5,9 9,5 6,0 - 6,9 11 7,0 - 7,9 13 8,0 - 8,9 2 80 14 9,0 - 10,4 17 10,5 - 11,9 19 12,0 - 13,9 122 14,0 - 15,9 26 16,0 - 17,4 3 120 29 17,5 - 18,9 30 19,0 - 20,9 35 21,0 - 24,9 40 25,0 - 27,9 4 160 45 28,0 - 31,9 50 32,0 - 34,9 55c 35,0 - 37,9 5 200 65 38,0 - 41,9 70c 42,0 - 47,9 6 240 75 48,0 - 54,9 7 280 90 55,0 – 61,9 8 320 100 62,0 - 72,9 9 360 115 73,0 - 84,9 10 400 135c 85,0 - 92,9 11 440 155c 93,0 - 109,9 13 520 175c 110,0 - 120,0 15 600 200 a Volumul de apă necesar reconstituirii pulberii pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. b Numărul indică numărul de plicuri necesare pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. c Volumul fiecărei doze individuale, înmulțit cu trei, este posibil să nu corespundă volumului zilnic total de apă indicat; aceasta nu este o eroare. Volumul final al soluției orale reconstituite va crește după adăugarea pulberii din numărul prescris de plicuri în volumul de apă.

5 Tabelul 4: Prepararea dozei de întreținere recomandate pentru ziua 28 de soluție orală 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală Prepararea soluției orale zilnice Volumul dozei individuale Greutate corporală Numărul de Volumul de apă (ml) (kg) plicuri pentru (ml)a (administrată de 3 ori pe zi) reconstituireb 3,0 - 3,4 1 40 9 3,5 - 3,9 10 4,0 - 4,9 12 5,0 - 5,9 2 80 15 6,0 - 6,9 17 7,0 - 7,9 20 8,0 - 8,9 22 9,0 - 10,4 26 10,5 - 11,9 3 120 30 12,0 - 13,9 35 14,0 - 15,9 40 16,0 - 17,4 4 160 45 17,5 - 18,9 50 19,0 - 20,9 55c 21,0 - 24,9 5 200 60 25 ,0 - 27,9 70c 28,0 - 31,9 6 240 80 32,0 - 34,9 7 280 90 35,0 - 37,9 8 320 100 38,0 - 41,9 110c 42,0 - 47,9 9 360 120 48,0 - 54,9 10 400 140c 55,0 - 61,9 12 480 160 62,0 - 72,9 13 520 180c 73,0 - 85,0 15 600 210c a Volumul de apă necesar reconstituirii pulberii pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. b Numărul indică numărul de plicuri necesare pentru prepararea unei rezerve de soluție orală reconstituită pentru o zi. c Volumul fiecărei doze individuale, înmulțit cu trei, este posibil să nu corespundă volumului zilnic total de apă indicat; aceasta nu este o eroare. Volumul final al soluției orale reconstituite va crește după adăugarea pulberii din numărul prescris de plicuri în volumul de apă.

NOTĂ: Există experiență foarte limitată lapacienți cu greutate > 85 kg. În cazul unui pacient cu greutatea > 85,0 kg, volumul zilnic total va depăși 640 ml, iar doza individuală de soluție orală trebuie preparată de trei ori pe zi în loc de prepararea soluției o dată pe zi. Când volumul dozei individuale depășește 225 ml, acesta trebuie împărțit în două porții separate luate imediat una după cealaltă. Trebuie utilizat capacul dozator din kitul dispozitivului de administrare pentru a măsura precis și administra exact fiecare porție.

6 Tabelul 5: Prepararea dozei de întreținere recomandate pentru ziua 28 de KYGEVVI soluție orală și dozarea pentru pacienții cu greutatea > 85,0 kg Numărul de Volumul dozei individuale Greutate corporală Volumul de apă plicuri pentru (ml) (kg) (ml)a reconstituireb (administrată de 3 ori pe zi) 85,1 - 92,9 6 240 230 93,0 - 99,9 250c 100,0 - 109,9 7 280 270 110,0 - 120,0 8 320 300 a Volumul de apă necesar reconstituirii pulberii pentru prepararea soluției orale reconstituite. b Numărul indică numărul de plicuri necesare pentru prepararea soluției orale reconstituite. c Volumul fiecărei doze individuale este posibil să nu corespundă volumului total de apă indicat; aceasta nu este o eroare. Volumul final al soluției orale reconstituite va crește după adăugarea pulberii din numărul prescris de plicuri în volumul de apă.

Dacă pacientul nu poate să înghită, doza prescrisă de KYGEVVI se poate administra printr-o sondă nazogastrică/de gastrostomie. Pentru administrarea medicamentului, urmați instrucțiunile care însoțesc sonda nazogastrică/de gastrostomie.

• Preparați soluția orală utilizând kitul dispozitivului de administrare recomandat. • Dizolvați numărul prescris de plicuri cu pulbere în apă la temperatura camerei. ▪ Utilizați 40 ml de apă pentru un plic. ▪ Nu amestecați cu alte medicamente, lichide, pulberi sau alimente. • Preparați necesarul de soluție orală pentru o zi în fiecare dimineață sau în cazul unui volum zilnic total depășind 640 ml la pacienții cu greutate > 85,0 kg, fiecare doză individuală de soluție trebuie preparată separat. ▪ Turnați mai întâi cantitatea prescrisă de apă în sticla de amestecare. Apoi adăugați pulberea din plicuri. ▪ Închideți sticla de amestecare cu capacul dozator și răsturnați-l de cel puțin 20 de ori pentru omogenizare. ▪ După administrare, păstrați sticla de amestecare la temperatura camerei sau la frigider. • Înainte de fiecare administrare, răsturnați ușor sticla de amestecare de cel puțin 3 ori.

Orice rest de soluție rămasă după ce a fost luată a treia doză din ziua respectivă trebuie aruncat. Pentru instrucțiuni detaliate de reconstituire și administrare a medicamentului, vezi pct. 6.6.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile in vivo la pacienți adulți sau copii și adolescenți. Anumite medicamente citotoxice și antivirale (de exemplu, cedazuridină, cisplatină, tipiracil, brivudină, stavudină, ribavarină, fludarabină) pot interacționa cu doxecitina și doxribtimina afectând enzimele care metabolizează doxecitina sau doxribtimina, sau transportatorii nucleozidici. Aceste interacțiuni nu au fost observate la pacienți cu TK2d tratați cu doxecitină și doxribtimină; semnificația clinică a acestor interacțiuni este necunoscută.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la femeile gravide. Nucleozidele pirimidinice endogene sunt transportate prin placentă de către transportorii nucleozidici placentari pentru a contribui la asigurarea necesarului de nucleozide al fătului. Studiile pe animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte privind toxicitatea reproductivă (vezi pct. 5.3). Utilizarea KYGEVVI atunci când se planifică o sarcină și în timpul sarcinii poate fi luată în considerare dacă beneficiul clinic depășește riscul.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă doxecitina și doxribtimina se excretă în laptele matern uman, însă nucleozide și nucleotide pirimidinice endogene sunt prezente în mod natural în laptele uman. La doze terapeutice de KYGEVVI nu se anticipează efecte asupra nou-născuților alăptați. KYGEVVI poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Efectul doxecitinei și doxribtiminei asupra fertilității umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).