RCP · KRAZATI 200 mg

Tratamentul cu KRAZATI trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antitumorale.

Prezența unei mutații KRAS G12C trebuie confirmată cu ajutorul unui test validat înainte de inițierea terapiei cu KRAZATI.

Doze

Doza recomandată de KRAZATI este de 600 mg (trei comprimate de 200 mg), de două ori pe zi.

Durata tratamentului

Tratamentul cu KRAZATI este recomandat până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile.

Doze întârziate sau omise

Dacă au trecut mai puțin de 4 ore de la ora programată pentru administrarea dozei, pacienții trebuie instruiți să ia doza ca de obicei. Dacă doza a fost omisă de mai mult de 4 ore, doza respectivă trebuie sărită, iar administrarea se va relua odată cu următoarea doză programată. Dacă pacientul manifestă vărsături după administrarea unei doze, acesta trebuie instruit să nu ia o doză suplimentară. Doza următoare trebuie administrată conform prescrierii.

Ajustări de doză pe parcursul tratamentului

Nivelurile de reducere a dozei recomandate pentru gestionarea reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Nivelurile de reducere a dozei recomandate în cazul reacțiilor adverse

Modificările dozei recomandate pentru gestionarea reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 2. Reacțiile adverse severe (de exemplu de gradul 3) sau intolerabile impun întreruperea tratamentului cu KRAZATI până la observarea unei îmbunătățiri suficiente a stării pacientului, înainte de reluarea administrării dozelor.

Tabelul 2: Modificările dozei recomandate în caz de reacții adverse

ALAT = alanin aminotransferază; ASAT = aspartat aminotransferază; LSVN = limita superioară a valorilor normale a Gradele de severitate sunt stabilite pe baza Criteriilor terminologice comune pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 5.0

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în rândul pacienților cu vârsta mai mare și mai mică de 65 ani. Datele privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste sunt limitate. Nu se recomandă ajustarea dozei (vezi „Grupe speciale de pacienți” la pct. 4.8).

Insuficiență hepatică

Nu se preconizează diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica adagrasibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la severă (clasa A-C Child-Pugh). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adagrasibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

KRAZATI se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente și trebuie înghițite întregi, cu apă. Administrarea împreună cu alimente poate îmbunătăți tolerabilitatea.

Administrarea la pacienții care prezintă dificultăți de înghițire a solidelor Pacienții pot dispersa comprimatele în 120 ml de apă necarbogazoasă, la temperatura camerei, fără a le zdrobi. Este interzisă utilizarea altor lichide. Pacienții trebuie să amestece până la dispersarea comprimatelor și să bea imediat. Amestecul poate avea culoarea albă și prezenta bucățele de comprimate, care nu trebuie mestecate. Recipientul trebuie clătit cu încă 120 ml de apă, care trebuie consumată imediat.

Studiile in vitro au demonstrat că adagrasibul este metabolizat în principal de CYP3A4 și că este un inhibitor reversibil al CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4, precum și un inhibitor dependent de timp al CYP3A4. In vitro, adagrasibul este un substrat al BCRP și inhibă P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 și OCT1. Efectele altor medicamente asupra adagrasibului Inductori puternici ai CYP3A Administrarea concomitentă a mai multor doze de rifampicină 600 mg pe zi (inductor puternic al CYP3A4) și a unei doze unice de adagrasib 600 mg la subiecți sănătoși a scăzut valoarea Cmax a adagrasibului cu 88% și valoarea ASC cu 95%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A. Inhibitori puternici ai CYP3A Valoarea Cmax a adagrasibului a crescut de 2,4 ori, iar valoarea ASC a crescut de 4 ori în urma administrării concomitente a unei doze unice de 200 mg (de 0,33 ori doza recomandată aprobată) împreună cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată. Efectele adagrasibului asupra altor medicamente Substraturi ale enzimelor citocromului P450 (CYP) Substraturi ale CYP3A4: Administrarea concomitentă de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) pe cale orală la subiecți sănătoși cu doze multiple de adagrasib (400 mg de două ori pe zi) a determinat creșterea valorii ASC a midazolamului de aproximativ 21 de ori. Se preconizează că administrarea mai multor doze de adagrasib 600 mg de două ori pe zi la pacienți va determina creșterea valorii ASC a midazolamului administrat pe cale orală de 31 de ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP3A, cu excepția cazului în care în RCP al acestor substraturi se recomandă altfel. Substraturi ale CYP2C9: In vitro, adagrasibul inhibă CYP2C9. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP2C9, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP al acestor substraturi se recomandă altfel. Substraturi ale CYP2D6: Administrarea concomitentă de dextrometorfan (un substrat sensibil al CYP2D6) cu doze multiple de adagrasib (400 mg de două ori pe zi), la subiecți sănătoși, a determinat creșterea valorii ASC a dextrometorfanului de 1,8 ori. Se preconizează că administrarea de adagrasib 600 mg de două ori pe zi la pacienți va determina creșterea valorii ASC a dextrometorfanului de 2,4 ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP2D6, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP-ul acestor substraturi se recomandă altfel. Sisteme transportoare Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P) Administrarea adagrasibului la subiecți sănătoși în doză unică de 600 mg a determinat creșterea valorii Cmax și a valorii ASC ale digoxinei (un substrat al gp-P) de 1,1 ori și, respectiv, 1,4 ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi ale gp-P, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP-ul acestor substraturi se recomandă altfel. Substraturi ale proteinei de rezistență la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) sau ale polipeptidei transportoare de anioni organici (organic anion-transporting polypeptide) 1B1 (OATP1B1) Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosuvastatinei (un substrat al BCRP/OATP1B1) când s-a administrat concomitent cu adagrasib. Medicamente care prelungesc intervalul QTc Nu se cunoaște efectul administrării concomitente de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc împreună cu adagrasib. Trebuie evitată utilizarea medicamentelor despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc. Dacă administrarea concomitentă a acestor medicamente nu poate fi evitată, trebuie efectuată monitorizare periodică prin ECG (vezi pct. 4.4).

Femei aflate la vârsta fertilă/măsuri de contracepție Utilizarea adagrasibului nu este recomandată la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pacientele aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează adagrasib trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 zile după ultima doză de adagrasib. Sarcina Datele provenite din utilizarea adagrasibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Adagrasibul nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu există date privind prezența adagrasibului sau a metaboliților acestuia în laptele uman, efectele asupra sugarului sau producției de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați la sân. Adagrasibul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale adagrasibului asupra fertilității.