RCP · KISPLYX 4 mg

Tratamentul trebuie început și efectuat sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătății specializat în tratamentul antineoplazic.

Doze

Kisplyx în asociere cu pembrolizumab ca tratament de primă linie

Doza recomandată de lenvatinib este de 20 mg (două capsule de 10 mg) pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu pembrolizumab fie de 200 mg la fiecare trei săptămâni, fie de 400 mg la fiecare șase săptămâni, administrat ca perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute. Doza zilnică de lenvatinib trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate. Tratamentul cu lenvatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat până la progresia bolii, până la apariția unei toxicități inacceptabile sau pe durata maximă a terapiei, conform specificațiilor pentru pembrolizumab.

Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru pembrolizumab pentru informații complete privind doza de pembrolizumab.

Kisplyx în asociere cu everolimus ca tratament de linie a doua

Doza zilnică recomandată de lenvatinib este de 18 mg (o capsulă de 10 mg și două capsule de 4 mg) pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu everolimus 5 mg o dată pe zi. Doza zilnică de lenvatinib și, dacă este necesar, de everolimus, trebuie modificată după cum este necesar, în funcție de planul de management al aspectelor legate de doze/toxicitate.

Vezi RCP pentru everolimus pentru informații complete privind doza de everolimus.

Dacă un pacient omite o doză de lenvatinib și aceasta nu poate fi administrată în interval de 12 ore, doza respectivă trebuie omisă, iar următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Ajustarea dozei și oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate să necesite ajustarea dozei, întreruperea sau oprirea permanentă a tratamentului cu lenvatinib (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse ușoare până la moderate (de exemplu de gradul 1 sau 2) nu impun de obicei întreruperea tratamentului cu lenvatinib, cu excepția cazului în care acestea devin intolerabile pentru pacient, în pofida unei abordări terapeutice optime. Reacțiile adverse severe (de exemplu de gradul 3) sau intolerabile necesită întreruperea tratamentului cu lenvatinib până la ameliorarea reacției până la gradul 0-1 sau nivelul inițial.

Abordarea medicală optimă (adică, tratamentul sau terapia) pentru greață, vărsături și diaree trebuie începută înainte de orice întrerupere a tratamentului cu lenvatinib sau reducere a dozei; cu toate acestea, toxicitatea gastrointestinală trebuie tratată activ pentru a reduce riscul de dezvoltare a afectării funcției renale sau insuficienței renale (vezi pct. 4.4).

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate cu lenvatinib (vezi Tabelul 2), la rezolvarea/ameliorarea unei reacții adverse până la gradul 0-1 sau nivelul inițial, tratamentul trebuie reluat la o doză redusă de lenvatinib, după cum se sugerează în Tabelul 1.

lenvatinibaTabelul 1 Modificări ale dozei pentru doza zilnică recomandată de

Când sunt utilizate în asociere cu pembrolizumab, unul dintre medicamente sau ambele medicamente trebuie întrerupte după cum este necesar. Lenvatinib trebuie întrerupt, redus la administrarea dozelor sau oprit permanent după cum este necesar. Întrerupeți sau opriți permanent tratamentul cu pembrolizumab conform instrucțiunilor din RCP pentru pembrolizumab. Nu se recomandă nicio reducere a dozei pentru pembrolizumab.

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate cu everolimus, tratamentul trebuie întrerupt, redus la administrarea dozelor zilnice alternative sau oprit (vezi RCP pentru everolimus pentru recomandări de ajustare a dozei privind reacțiile adverse specifice).

În cazul toxicităților despre care se consideră că sunt asociate atât cu lenvatinib, cât și cu everolimus, doza de lenvatinib trebuie redusă (vezi Tabelul 1) înainte de a reduce doza de everolimus.

Toate tratamentele trebuie întrerupte în cazul reacțiilor cu risc vital (de exemplu, de gradul 4), cu excepția valorilor anormale ale rezultatelor analizelor de laborator, despre care se consideră că nu prezintă risc vital, caz în care acestea trebuie gestionate drept reacții severe (de exemplu, de gradul 3).

Gradele de severitate se bazează pe criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Oncologic Național (National Cancer Institute, NCI) al SUA.

Tabelul 2 Reacții adverse care impus modificarea dozei de lenvatinib

*Valorile anormale ale rezultatelor analizelor de laborator, despre care se consideră că nu prezintă risc vital, trebuie abordate drept reacții severe (de exemplu, de gradul 3)

Grupuri speciale de pacienți

Pentru informații privind experiența clinică cu tratamentul în asociere cu lenvatinib și pembrolizumab, vezi pct. 4.8.

Pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani, cu hipertensiune arterială la momentul inițial sau cu insuficiență renală par să aibă o tolerabilitate redusă la lenvatinib (vezi pct. 4.8).

Nu sunt disponibile date pentru asocierea lenvatinibului cu everolimus pentru majoritatea grupurilor speciale de pacienți. Următoarele informații sunt derivate din experiența clinică cu lenvatinib în monoterapie la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD; vezi RCP pentru Lenvima).

Toți pacienții, cu excepția celor cu insuficiență hepatică sau renală severă (vezi mai jos) trebuie să înceapă tratamentul cu doza recomandată de lenvatinib 20 mg și pembrolizumab sau de lenvatinib 18 mg și everolimus 5 mg o dată pe zi, administrată conform indicațiilor, care trebuie ajustată ulterior în funcție de tolerabilitatea individuală.

Pacienți cu hipertensiune arterială

Tensiunea arterială trebuie atent controlată înaintea începerii tratamentului cu lenvatinib și trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Sunt disponibile date limitate pentru asocierea lenvatinibului cu pembrolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale din asociere pe baza funcției hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), doza inițială de lenvatinib recomandată este de 10 mg pe cale orală, o dată pe zi. Consultați RCP pentru pembrolizumab privind dozarea la pacienții cu insuficiență hepatică. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei în funcție de tolerabilitatea individuală. Asocierea trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă beneficiul preconizat depășește riscul (vezi pct. 4.8).

Nu sunt disponibile date pentru asocierea lenvatinibului cu everolimus pentru pacienții cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale din asociere pe baza funcției hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), doza inițială de lenvatinib recomandată este de 10 mg o dată pe zi, în asociere cu doza de everolimus recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă, din RCP pentru everolimus. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei în funcție de tolerabilitatea individuală. Asocierea trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență hepatică severă numai dacă beneficiul preconizat depășește riscul (vezi pct. 4.8).

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale pe baza funcției renale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, doza inițială recomandată este de lenvatinib 10 mg o dată pe zi. Consultați RCP pentru pembrolizumab sau everolimus privind dozarea la pacienții cu insuficiență renală. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei în funcție de tolerabilitatea individuală. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu boală renală în stadiul terminal, prin urmare administrarea lenvatinib la acești pacienți nu este recomandată.(vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienți cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea lenvatinibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și < 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Lenvatinib nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 2 ani din cauza preocupărilor privind siguranța, identificate în studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Origine etnică

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în funcție de rasă (vezi pct. 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8.

Greutate corporală sub 60 kg

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în funcție de greutatea corporală. Datele disponibile privind tratamentul cu lenvatinib în asociere cu everolimus la pacienți cu CRC cu greutate corporală sub 60 kg sunt limitate (vezi pct. 4.8).

Status de performanță

Pacienții cu un status de performanță ECOG (Grupul estic de cooperare în oncologie) mai mare sau egal cu 2 au fost excluși din Studiul 205 privind CRC (vezi pct. 5.1). Pacienții cu un KPS (status de performanță Karnofsky) < 70 au fost excluși din Studiul 307 (CLEAR). Raportul beneficiu-risc nu a fost evaluat la acești pacienți.

Mod de administrare

Lenvatinib se administrează pe cale orală. Capsulele trebuie administrate la aproximativ același moment în fiecare zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În vederea evitării expunerii repetate la conținutul capsulei, persoanele care îngrijesc pacientul nu trebuie să deschidă capsula.

Capsulele de lenvatinib pot fi înghițite întregi, cu apă sau administrate sub formă de suspensie preparată prin dispersarea integrală a capsulei (capsulelor) în apă, suc de mere sau lapte. Suspensia poate fi administrată oral sau printr-un tub enteral. Dacă se administrează prin tub enteral, suspensia trebuie preparată folosind apă (vezi pct. 6.6 pentru prepararea sau administrarea suspensiei).

Dacă nu este administrată la momentul preparării, suspensia de levantinib poate fi păstrată într-un recipient acoperit și trebuie ținută la frigider la temperaturi între 2 ºC și 8 ºC, timp de maximum 24 de ore. După scoaterea din frigider, suspensia trebuie agitată înainte de utilizare, timp de aproximativ 30 de secunde. Dacă nu se administrează în decurs de 24 de ore, suspensia trebuie aruncată.

Efectul altor medicamente asupra lenvatinibului Medicamente chimioterapeutice Administrarea concomitentă a lenvatinibului, carboplatinei și paclitaxelului nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii oricăreia dintre aceste 3 medicamente. De asemenea, farmacocinetica lenvatinibului nu a fost afectată semnificativ de tratamentul concomitent cu everolimus la pacienții cu CRC. Efectul lenvatinibului asupra altor medicamente Substraturi CYP3A4 Un studiu clinic privind interacțiunile medicament-medicament (drug-drug interaction, DDI) la pacienții cu cancer a arătat că concentrațiile plasmatice ale midazolam (un substrat sensibil al CYP3A și gp P) nu s-au modificat în prezența lenvatinib. De asemenea, farmacocinetica everolimusului nu a fost afectată semnificativ de tratamentul concomitent cu lenvatinib la pacienții cu CRC. De aceea, nu este de așteptat să se producă interacțiuni medicament-medicament semnificative între lenvatinib și alte substraturi ale CYP3A4/gp P. Contraceptive orale Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptivele hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră (vezi pct. 4.6).

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide și să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută în timpul tratamentului cu lenvatinib și timp de cel puțin o lună după terminarea tratamentului. Nu se cunoaște în prezent dacă lenvatinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de barieră. Sarcina Datele privind utilizarea lenvatinib la femeile gravide sunt inexistente. Lenvatinib a fost embriotoxic și teratogen atunci când a fost administrat la șobolan și iepure (vezi pct. 5.3). Lenvatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care este strict necesar și după o evaluare atentă a necesității tratamentului pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă lenvatinib se excretă în laptele uman. Lenvatinib și metaboliții acestuia se excretă în lapte la șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari și, prin urmare, lenvatinib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu se cunosc efectele la om. Cu toate acestea, la șobolan, câine și maimuță au fost observate efecte toxice la nivelul testiculului și ovarului (vezi pct. 5.3).