RCP · KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în endocrinologie sau medicină internă, care dispun de echipamentele adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor biochimice, deoarece doza trebuie ajustată în funcţie de nevoia terapeutică a pacientului, pe baza normalizării nivelurilor de cortizol.

Doze

Iniţiere Doza recomandată la iniţierea tratamentului în cazul adulţilor şi adolescenţilor este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.

La iniţierea tratamentului, nivelurile de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore trebuie controlate la fiecare câteva zile/săptămâni.

Ajustarea dozelor Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic de la un individ la altul, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic. - O creştere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;

2 - O doză de întreţinere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În majoritatea publicaţiilor, doza de întreţinere varia între 600 mg/zi şi 800 mg/zi; - După ce se stabileşte doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni (vezi pct. 4.4); - În cazul insuficienţei suprarenale şi în funcţie de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puţin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar şi/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ketoconazol poate fi reintrodus ulterior la o doză mai mică (vezi pct. 4.4); - Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se doreşte o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenţie chirurgicală).

Monitorizarea funcţiei hepatice

Înainte de a începe tratamentul, este obligatoriu: - să se măsoare nivelurile enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi bilirubinei - să se informeze pacienţii asupra riscului de hepatotoxicitate, incluzând necesitatea întreruperii tratamentului şi contactării imediate a medicului acestora dacă nu se simt bine sau în cazul unor simptome precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, icter, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Din cauza hepatotoxicităţii cunoscute a ketoconazolului, tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).

În timpul tratamentului: - trebuie să se desfăşoare o urmărire clinică atentă - măsurarea nivelurilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi bilirubinei trebuie efectuată la intervale frecvente:

o săptămânal timp de o lună după iniţierea tratamentului o apoi lunar timp de 6 luni o săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.

În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg.

În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă. Ketoconazol trebuie întrerupt fără întârziere în cazul apariţiei simptomelor clinice de hepatită.

În cazul tratamentului pe termen lung (mai mare de 6 luni): Deşi hepatotoxicitatea este observată, de obicei, la iniţierea tratamentului şi în primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie efectuată în baza unor criterii medicale. Ca măsură de precauţie, în cazul unei creşteri a dozei după primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie repetată săptămânal timp de o lună.

Regimuri de dozare pentru terapia de întreţinere Terapia de întreţinere ulterioară poate fi administrată într-unul din două moduri: - Regim exclusiv de blocare: doza de întreţinere de ketoconazol poate fi continuată conform descrierii de mai sus;

3 - Regim de blocare şi substituţie: doza de întreţinere de ketoconazol trebuie crescută cu alte 200 mg şi trebuie adăugată concomitent o terapie de substituţie cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Datele privind utilizarea ketoconazol la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că este necesară o ajustare specifică a dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Deşi datele sunt limitate, farmacocinetica ketoconazol nu este semnificativ diferită la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu subiecţii sănătoşi şi nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei la această populaţie de pacienţi.

Insuficienţă hepatică Ketoconazol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.3). Tratamentul nu trebuie să fie inițiat la pacienți cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori față de limita superioară a valorilor normale.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Ketoconazole Esteve la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2 dar nu pot fi efectuate recomandări cu privire la doză.

Mod de administrare

Administrare orală.

Terapie concomitentă cu medicamente care sunt contraindicate în timpul tratamentului cu ketoconazol şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal: o Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei metabolizaţi de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină), din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo-scheletică, incluzând rabdomioliză; o eplerenonă, din cauza unui risc crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială; o substanţe care pot avea concentraţii plasmatice crescute şi care prezintă un potenţial de prelungire a intervalului QT: metadonă, disopiramidă, chinidină, dronedaronă, pimozidă, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi), ranolazină, mizolastină, halofantrină; o dabigatran, din cauza unui risc crescut de sângerare; o triazolam, midazolam oral şi alprazolam, din cauza potenţialului de sedare prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie; o alcaloizi ergotaminici (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină)), din cauza unui risc crescut de ergotism şi alte reacții adverse vasospastice grave; o lurasidonă; o quetiapină, din cauza unui risc crescut de toxicitate; o telitromicină şi claritromicină la pacienţi cu insuficienţă renală severă, din cauza unui risc crescut de hepatotoxicitate şi prelungire a intervalului QT; o felodipină, nisoldipină, din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă; o colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală, din cauza unui crescut de reacţii adverse severe; o irinotecan, din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament; o everolimus, sirolimus (numit şi rapamicină), din cauza unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente; o vardenafil la bărbaţi cu vârsta peste 75 de ani, din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir), din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o fesoterodină şi solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală; o tolvaptan utilizat pentru o boală specifică numită „sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic”. Lista de mai sus nu este o listă exhaustivă a compuşilor care pot interacţiona cu ketoconazol şi care pot cauza reacţii cu potenţial letal. Medicamente care afectează absorbţia ketoconazol Medicamentele care afectează aciditatea gastrică împiedică absorbţia ketoconazol (vezi pct. 4.4). Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului ketoconazol Ketoconazolul este metabolizat în principal de citocromul CYP3A4. Medicamentele cu rol de inducţie enzimatică, precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, izoniazidă, nevirapină, mitotan şi fenitoină, pot reduce semnificativ biodisponibilitatea ketoconazol. Nu este recomandată utilizarea ketoconazol împreună cu inductori enzimatici puternici. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, antivirale, precum ritonavir, darunavir amplificat cu ritonavir şi fosamprenavir amplificat cu ritonavir) pot creşte biodisponibilitatea ketoconazol; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate concomitent cu ketoconazol, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală. Doza de ketoconazol trebuie ajustată corespunzător. Efecte ale ketoconazolului asupra metabolismului altor medicamente - Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi poate inhiba metabolismul medicamentelor metabolizate de această enzimă. Acest lucru poate determina o creştere şi/sau prelungire a efectelor acestora, incluzând reacţii adverse. - Datele in vitro indică faptul că ketoconazol este un inhibitor puternic al CYP1A2 și nu inhibă în mod semnificativ CYP 2A6 și 2E1. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, inhibarea CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 și 2D6 de către ketoconazol nu poate fi exclusă. - Ketoconazolul poate inhiba transportul medicamentelor mediat de P-gp, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente. - Ketoconazol inhibă BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteină rezistentă la cancerul mamar) în cadrul studiilor in vitro. Date privind inhibiţia indică faptul că riscul de interacţiune cu substraturi ale BCRP nu poate fi exclus la nivel sistemic la doze foarte mari de ketoconazol. Cu toate acestea, ketoconazol poate fi un inhibitor al BCRP la nivel intestinal în concentraţii clinic relevante. Având în vedere absorbţia rapidă a ketoconazolului, administrarea substraturilor BCRP trebuie amânată timp de 2 ore după administrarea ketoconazolului. Tabelul 1 Interacţiuni şi recomandări privind administrarea concomitentă Interacţiunile dintre ketoconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, iar absenţa unei schimbări prin „↔”). Gradele de interacţiune menţionate mai jos nu reprezintă valori absolute şi pot fi dependente de doza de ketoconazol administrată, respectiv, numeroase rezultate sunt raportate în urma unei doze de ketoconazol de 200 mg, iar o interacţiune mai puternică poate fi anticipată la o doză mai mare şi/sau un interval de dozare mai scurt. Următoarea listă nu este o listă exhaustivă a interacţiunilor dintre ketoconazol şi alte medicamente. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Analgezic opioid Metadonă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale metadonei Contraindicată din cauza riscului crescut de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT şi torsadă a vârfurilor, sau de depromare respiratorie sau a SNC (vezi pct. 4.3). Buprenorfină administrată i.v. şi sublingual Buprenorfină: ASC: ↑ de 1,5 ori Cmax: ↑ de 1,7 ori Monitorizare atentă. Doza de buprenorfină trebuie ajustată. Alfentanil, fentanil Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice ale alfentanilului şi fentanilului Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (deprimare respiratorie, sedare). Ar putea fi necesară reducerea dozei de alfentanil şi fentanil. Oxicodonă Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale oxicodonei. Monitorizare atentă. Doza de oxicodonă ar putea fi ajustată. Antiaritmice Disopiramidă Chinidină Dronedaronă Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice ale disopiramidei şi chinidinei. Dozele repetate de 200 mg ketoconazol în fiecare zi au determinat o creştere de

17 ori a expunerii la dronedaronă.

Contraindicate din cauza riscului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Digoxină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale digoxinei Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor de digoxină. Medicamente anticoagulante şi antitrombocitare Dabigatran Dabigatran: ASC: ↑ de 2,6 ori Cmax: ↑ de 2,5 ori Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.3). Rivaroxaban Rivaroxaban: ASC: ↑ de 2,6 ori Cmax: ↑ de 1,7 ori Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de sângerare. Apixaban Apixaban: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 1,6 ori Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de sângerare. Cilostazol Cilostazol: ASC: ↑ de 2,2 ori Activitatea farmacologică generală a cilostazolului creşte cu 35% atunci când este administrat concomitent cu ketoconazol. Monitorizare atentă Se recomandă o doză de cilostazol de

50 mg de două ori pe zi în asociere

cu ketoconazol. Warfarină şi alte medicamente asemănătoare cumarinei Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale warfarinei Monitorizare atentă Se recomandă monitorizarea INR (raport normalizat internaţional). Edoxaban ASC: ↑ de 1,8 ori Cmax: ↑ de 1,8 ori Doza de edoxaban trebuie redusă atunci când se utilizează concomitent, vă rugăm să consultați RCP pentru edoxaban. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Anticonvulsivante Carbamazepină Fenitoină Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei şi fenitoinei Este estimată o potenţială ↓ a concentraţiilor plasmatice ale ketoconazolului. (inducţie a enzimei CYP3A) Nu se recomandă. (Vezi şi „Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului Ketoconazole Esteve”). Antidiabetice Repaglinid Repaglinid: ASC: ↑ de 1,2 ori Cmax: ↑ de 1,2 ori Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de repaglinid. Saxagliptin Saxagliptin: ASC: ↑ de 2,5 ori Cmax: ↑ de 1,6 ori Asociat cu o scădere a valorilor corespunzătoare aferente metabolitului activ Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de saxagliptin. Tolbutamidă Tolbutamidă: ASC: ↑ de 1,7 ori Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de tolbutamidă. Antiinfecţioase Rifabutină Rifampicină Isoniazidă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei. Sunt estimate potenţiale ↓ ale concentraţiilor plasmatice ale ketoconazolului. (inducţie a enzimei CYP3A4) Nu se recomandă. (Vezi şi „Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului Ketoconazole Esteve”) Telitromicină Claritromicină Telitromicină: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 1,5 ori Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale claritromicinei Nu se recomandă. Contraindicate la pacienţii cu insuficienţă renală severă din cauza riscului de prelungire a intervalului QT şi de reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.3). Isavuconazol ASC: ↑ de 5 ori Cmax: ↑ de 1,1 ori Nu se recomandă din cauza riscurlui ridicat de reacții adverse ale isavuconazol, vă rugăm să consultați RCP pentru isavuconazol Praziquantel Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale praziquantelului Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de praziquantel. Medicamente antimigrenoase Alcaloizi ergotaminici, precum dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină, metilergometrină (metilergonovină) Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor ergotaminici Contraindicaţi din cauza riscului crescut de ergotism şi alte reacţii adverse vasospastice grave (vezi pct. 4.3). Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Eletriptan Eletriptan: ASC: ↑ de 5,9 ori Cmax: ↑ de 2,7 ori Nu se recomandă. Antineoplazice Irinotecan Irinotecan: ASC: ↑ de 2,1 ori Contraindicat din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament (vezi pct. 4.3). Sunitinib Dasatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Cabozantinib Sunitinib ASC: ↑ de 1,5 ori Cmax: ↑ de 1,5 ori Lapatinib: ASC: ↑ de 3,6 ori Nilotinib: ASC: ↑ de 3,0 ori Erlotinib: ASC: ↑ de 1,9 ori Cmax: ↑ de 1,7 ori Dasatinib Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale dasatinibului. Dabrafenib ASC: ↑ de 1,7 ori Cmax: ↑ de 1,3 ori Cabozantinib ASC: ↑ de 1,4 ori Cmax: ↔ Nu se recomandă din cauza riscului de expunere crescută la aceste medicamente şi de prelungire a intervalului QT. Ibrutinib Ibrutinib: ASC: ↑ de 24 ori Cmax: ↑ de 29 ori Nu este recomandată, din cauza creșterii potențiale a riscul toxicității asociate ibrutinib. Crizotinib Crizotinib ASC: ↑ de 3,2 ori Cmax: ↑ de 1,4 ori Nu este recomandată din cauza riscului de prelungire a intervalului QT și a reacțiilor adverse hepatice grave. Monitorizare a prelungirii intervalului QT în cazul în care se administrează concomitent. Bortezomib Busulfan Docetaxel Imatinib Cabazitaxel Bortezomib: ASC: ↑ de 1,4 ori Imatinib: ASC: ↑ de 1,4 ori Cmax: ↑ de 1,3 ori Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale docetaxelului. Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice a busulfanului Cabazitaxel ASC: ↑ de 1,3 ori Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei fiecărui medicament. Paclitaxel Paclitaxel: Nu au fost observate modificări ale concentraţiei plasmatice în asociere cu concentratul de paclitaxel. Nu au fost efectuate studii cu nanoparticule legate de albumină. Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de paclitaxel. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Vincristină, vinblastină (alcaloizi din vinca) Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca. Monitorizare atentă deoarece poate cauza o instalare timpurie şi/sau o severitate crescută a reacţiilor adverse. Antipsihotice, anxiolitice şi hipnotice Triazolam Alprazolam Midazolam oral ASC: Au fost observate ↑. Cmax: Au fost observate ↑. Contraindicate din cauza riscului de sedare potenţial prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie (vezi pct. 4.3). Lurasidonă Lurasidonă: ASC: ↑ de 9 ori Cmax: ↑ de 6 ori Contraindicată din cauza riscului crescut de reacţii adverse (vezi pct. 4.3). Pimozidă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale pimozidei. Contraindicate din cauza riscului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Sertindol Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale sertindolului. Contraindicat din cauza riscului de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3). Quetiapină Quetiapină: ASC: ↑ de 6,2 ori Cmax: ↑ de 3,4 ori Contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea asociată quetiapinei (vezi pct. 4.3). Haloperidol Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului. Nu se recomandă din cauza riscului crescut de prelungire a intervalului QT şi de simptome extrapiramidale. Ar putea fi necesară reducerea dozei de haloperidol. Reboxetină Reboxetină: ASC: ↑ de 1,5 ori pentru ambii enantiomeri Nu se recomandă din cauza marjei terapeutice înguste a reboxetinei. Midazolam i.v. Midazolam: ASC: ↑ de 1,6 ori Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de midazolam i.v. Buspironă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice de buspironă. Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de buspironă. Aripiprazol Aripiprazol ASC: ↑ de 1,6 ori Cmax: ↑ de 1,4 ori Monitorizare atentă. Doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Risperidonă Potenţială ↑a ASC a risperidonei: Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de risperidonă. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Medicamente antivirale Saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi) Saquinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ketoconazol ASC: ↑ de 2,7 ori Cmax:↑ de 1,5 ori (inhibiţie a enzimei CYP3A4 de către ritonavir) Contraindicat din cauza riscului de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3). Paritaprevir/Ombitasvir (ritonavir) Paritaprevir: ASC: ↑de 2,2 ori Cmax: ↑de 1,7 ori Ombitasvir: ASC: ↑ de 1,3 ori Cmax: ↔ Ketoconazol: ASC: ↑de 2,1 ori Cmax: ↑ de 1,1 ori t1/2: ↑ de 4 ori Contraindicată din cauza unui risc crescut de reacții adverse (vezi pct. 4.3). Nevirapină Ketoconazol: ASC: ↓de 0,28 ori Cmax: ↓de 0,56 ori Nevirapină: concentraţii plasmatice: ↑de 1,15-1,28 ori în comparaţie cu grupurile de control istorice (inducţie a enzimei CYP3A) Nu se recomandă Maraviroc Maraviroc: ASC: ↑ de 5 ori Cmax: ↑ de 3,4 ori Monitorizare atentă. Doza de maraviroc trebuie redusă la 150 mg de două ori pe zi. Indinavir Indinavir (600 mg de trei ori pe zi): ASC= 0,8 ori Cmin: ↑ de 1,3 ori (în raport cu Indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie) Monitorizare atentă. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de Indinavir la 600 mg la fiecare 8 ore. Ritonavir Ketoconazol: ASC: ↑de 3,4 ori Cmax: ↑ de 1,6 ori (inhibiţie a enzimei CYP3A) Trebuie avută în vedere o reducere a dozei de ketoconazol atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, dozat ca agent antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. (Vezi şi „Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului Ketoconazole Esteve”). Beta-blocanţi Nadolol Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale nadololului. Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de nadolol. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Blocanţi ai canalelor de calciu Felodipină Nisoldipină ASC: A fost observată o ↑. Cmax: A fost observată o ↑. Contraindicate din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.3). Alte dihidropiridine Verapamil Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de dihidropiridină şi verapamil. Medicamente cardiovasculare, diverse Ranolazină Ranolazină: ASC: ↑ de 3,0 până la 3,9 ori Contraindicată din cauza potenţialului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Bosentan Bosentan: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 2 ori Nu se recomandă din cauza potenţialului de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3). Aliskiren Aliskiren: ASC: ↑ de 1,8 ori Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de aliskiren. Diuretice Eplerenonă Eplerenonă: ASC: ↑ de 5,5 ori Contraindicată din cauza riscului crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3). Medicamente gastrointestinale Aprepitant Aprepitant: ASC: ↑ de 5 ori Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de aprepitant. Domperidonă Domperidonă: ASC: ↑ de 3,0 ori Cmax: ↑ de 3,0 ori Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de prelungire a intervalului QT. Naloxegol Naloxegol ASC ↑ de 12,9 ori Cmax ↑ de 9,6 ori Nu se recomandă Imunosupresoare Everolimus Sirolimus (rapamicină) Everolimus: ASC: ↑ de 15,3 ori Cmax: ↑ de 4,1 ori Sirolimus (rapamicină): ASC: ↑ de 10,9 ori Cmax: ↑ de 4,4 ori Contraindicate din cauza unui creşteri mari a concentraţiilor acestor medicamente (vezi pct. 4.3). Temsirolimus Tacrolimus Ciclosporină Budesonidă Ciclesonidă Temsirolimus: ASC: ↔ Cmax: ↔ Metabolitul activ al ciclesonidei: ASC: ↑ de 3,5 ori Restul medicamentelor Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente. Nu se recomandă decât dacă este necesar. Este posibil să fie necesare monitorizarea atentă şi ajustarea dozei acestor medicamente. Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Dexametazonă, fluticazonă, metilprednisolon Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente. Medicamente hipolipemiante Lovastatină, simvastatină, atorvastatină* Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente Contraindicate din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo- scheletică, incluzând rabdomioliză (vezi pct. 4.3). Medicamente pentru funcţia respiratorie Salmeterol Salmeterol ASC: ↑ de 15 ori Cmax: ↑ de 1,4 ori Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de prelungire a intervalului QT. Medicamente urologice Fesoterodină Tolterodină Solifenacin Metabolitul activ al fesoterodinei: ASC: ↑ de 2,3 ori Cmax: ↑ de 2,0 ori Solifenacin: ASC: ↑ de 3,0 ori Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale tolterodinei Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de prelungire a intervalului QT. Fesoteradina şi solifenacin sunt contraindicate la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Tadalafil: ASC: ↑ de 4 ori Cmax: ↑ de 1,2 ori Vardenafil: ASC: ↑ de 10 ori Cmax: ↑ de 4 ori Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului Nu se recomandă din cauza riscului crescut de reacţii adverse. Vardenafil este contraindicat la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3). Altele Tolvaptan Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale tolvaptanului Contraindicat din cauza unui creşteri a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.3). Mizolastină Halofantrină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente Contraindicate din cauza potenţialului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Colchicină Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale colchicinei Nu se recomandă din cauza unei potenţiale creşteri a toxicităţii asociate colchicinei. Contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3). Medicament în funcţie de domeniul terapeutic Efect preconizat asupra nivelurilor de medicament Recomandare privind administrarea concomitentă Cinacalcet Cinacalcet ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 2 ori Monitorizare atentă. Ar putea fi necesară ajustarea dozei de cinacalcet. Ebastină Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale ebastinei. Nu se recomandă din cauza unui risc crescut de prelungire a intervalului QT. * Rosuvastatina nu este un substrat al CYP 3A4. Ketoconazol nu a produs modificări ale farmacocineticii rosuvastatinei, prin urmare, este puţin probabil ca administrarea concomitentă a ketoconazol cu rosuvastatina să crească riscul de toxicitate a rosuvastatinei. Alte statine care nu sunt substraturi ale CYP3A4 (pravastatina şi fluvastatina) pot fi administrate concomitent cu ketoconazol. Alte interacţiuni Au fost raportate cazuri excepţionale de reacţie asemănătoare disulfiramului atunci când ketoconazol a fost administrat concomitent cu alcool, caracterizată prin hiperemie facială, erupţii cutanate tranzitorii, edem periferic, greaţă şi cefalee. Toate simptomele au dispărut complet în câteva ore. Administrarea concomitentă a ketoconazolului cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac. Nu există dovezi care să sugereze că există o interacţiune între ketoconazol şi alţi inhibitori de steroidogeneză (respectiv, metiraponă).

Sarcina Datele provenite din utilizarea ketoconazolului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Potrivit datelor preclinice, ketoconazol traversează bariera placentară şi are efect teratogen. Ketoconazol este contraindicat în timpul sarcinii şi nu trebuie utilizat de femeile cu potenţial fertil care nu utilizează o metodă de contracepţie eficientă (vezi pct. 4.3). Alăptarea Deoarece ketoconazol se excretă în laptele matern, mamele aflate sub tratament nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Ketoconazole Esteve (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Studiile la animale au indicat efecte asupra parametrilor reproductivi la masculi şi femele (vezi pct. 5.3).