RCP · KAFTRIO 60 mg/40 mg/80 mg

Kaftrio trebuie prescris numai de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma cel puțin prezența unei mutații CFTR care este responsivă pe baza datelor clinice și/sau in vitro (folosind o analiză a genotipului) (vezi pct. 5.1). Kaftrio trebuie utilizat numai la pacienți diagnosticați cu FC. Diagnosticul de FC trebuie pus pe baza ghidurilor de diagnostic și a raționamentului clinic.

Există un număr limitat de pacienți care prezintă mutații care nu sunt enumerate în Tabelul 5 și care pot răspunde la Kaftrio. În aceste cazuri, Kaftrio poate fi luat în considerare atunci când medicul consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale și sub supraveghere medicală atentă. Sunt excluși pacienții cu două mutații de clasă I (nule) (mutații despre care se cunoaște că nu produc proteina CFTR), întrucât nu se așteaptă ca aceștia să răspundă la terapia modulatoare (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) și a bilirubinemiei totale este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului, la interval de 3 luni în primul an de tratament și ulterior anual. La pacienții cu antecedente de afecțiuni hepatice sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie avută în vedere o monitorizare mai frecventă (vezi pct. 4.4.)

Doze

Doza la pacienți copii cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani și peste trebuie să se administreze conform Tabelului 1.

Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide (vezi Mod de administrare).

Doză omisă

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.

Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:

• doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită. SAU

• doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Alternați în fiecare zi: Un plic de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granule de

• două ori pe săptămână, la interval deUn plic de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granule în 3 până la 4 zile.

Între 2 și prima zi mai puțin ≥14 kg

• Fără doza de seară de ivacaftorUn plic de ivacaftor 75 mg granule în de 6 ani ziua următoare granule în plic.

Fără doza de seară de ivacaftor granule în plic.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani cu insuficiență hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). La pacienții cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) (vezi Tabelul 3) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Kaftrio în asociere cu ivacaftor (IVA) la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală. Întregul conținut al fiecărui plic de granule trebuie amestecat cu o linguriță (5 ml) de aliment moale sau lichid adecvat vârstei, iar amestecul trebuie consumat complet. Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Fiecare plic este pentru o singură utilizare. Odată amestecat, medicamentul s-a dovedit a fi stabil timp de o oră și, prin urmare, trebuie ingerat în această perioadă. Câteva exemple de alimente moi sau lichide includ piure de fructe sau legume, iaurt, apă, lapte sau suc. O masă sau o gustare care conține lipide trebuie consumată chiar înainte sau după administrare.

Kaftrio trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Exemple de mese sau gustări cu conținut lipidic sunt cele pregătite cu unt sau uleiuri ori cele care conțin ouă, brânzeturi, nuci, lapte integral sau cărnuri (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu Kaftrio trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

Medicamente care afectează farmacocinetica ELX, TEZ și/sau IVA Inductori ai CYP3A ELX, TEZ și IVA sunt substraturi ale CYP3A (IVA este un substrat sensibil al CYP3A). Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea IVA/TEZ/ELX. Administrarea concomitentă a IVA cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut semnificativ aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a IVA, cu 89%. Se preconizează că și expunerile la ELX și TEZ scad în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ: • rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum perforatum) Inhibitori ai CYP3A Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut ASC pentru ELX de 2,8 ori și a crescut ASC pentru TEZ de 4,0 până la 4,5 ori. La administrarea concomitentă cu itraconazol și ketoconazol, ASC pentru IVA a crescut de 15,6 ori și, respectiv, de 8,5 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4). Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ: • ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol • telitromicină și claritromicină Simulările indică faptul că administrarea concomitentă cu inhibitorii moderați ai CYP3A fluconazol, eritromicină și verapamil poate crește ASC pentru ELX și TEZ de aproximativ 1,9 până la 2,3 ori. Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru IVA de 2,9 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4). Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ: • fluconazol • eritromicină Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ELX, TEZ și IVA. În timpul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2). Ciprofloxacină ELX/TEZ/IVA nu a fost evaluat în ceea ce privește utilizarea concomitentă cu ciprofloxacină. Cu toate acestea, ciprofloxacina nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la TEZ sau IVA și nu se așteaptă să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ELX. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de IVA/TEZ/ELX cu ciprofloxacină. Potențialul de interacțiune cu transportorii Studiile in vitro au arătat că ELX este un substrat pentru transportorii de eflux gp P și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), dar nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la ELX să fie afectată semnificativ de administrarea concomitentă de inhibitori ai gp P și ai BCRP, dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Studiile in vitro au arătat că TEZ este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux gp P și BCRP. TEZ nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la TEZ să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul TEZ) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P (de exemplu, ciclosporină) sunt administrați împreună cu IVA/TEZ/ELX. Studiile in vitro au arătat că IVA nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P. IVA și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la IVA și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic. Medicamente care sunt afectate de ELX, TEZ și/sau IVA Substraturi ale CYP2C9 IVA poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină cu IVA/TEZ/ELX și IVA. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență. Potențialul de interacțiune cu transportorii Administrarea concomitentă de IVA sau TEZ/IVA cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut ASC a digoxinei de 1,3 ori, în concordanță cu inhibarea slabă a gp P de către IVA. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. ELX și M23-ELX inhibă absorbția prin OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA au crescut ASC pentru pitavastatină, un substrat al OATP1B1, de 1,2 ori. Administrarea concomitentă cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale acestor transportori, precum statinele, gliburida, nateglinida și repaglinida. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. Bilirubina este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. În cadrul studiului 445- 102, au fost observate creșteri ușoare ale bilirubinei totale medii (modificare de până la 4,0 µmol/l față de nivelul inițial). Această constatare este consecventă cu inhibarea in vitro a transportorilor bilirubinei, OATP1B1 și OATP1B3, de către ELX și M23-ELX. ELX și IVA sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale BCRP, cum este rosuvastatina. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale BCRP, trebuie să se asigure monitorizarea adecvată. Contraceptive hormonale IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost studiat împreună cu etinil estradiol/levonorgestrel și s-a constatat că nu prezintă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca IVA/TEZ/ELX și IVA să afecteze eficacitatea contraceptivelor orale. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obținute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale ELX, TEZ sau IVA la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. Alăptarea Există date limitate care evidențiază că ELX, TEZ și IVA se excretă în laptele uman și au fost cuantificate în plasma nou-născuților/sugarilor alăptați de femeile tratate. Informațiile existente cu privire la efectele IVA/TEZ/ELX la nou-născuți/sugari sunt insuficiente. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ELX, TEZ și IVA asupra fertilității la om. TEZ nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la expuneri relevante din punct de vedere clinic. ELX și IVA au avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).