RCP · ISTURISA 10 mg

Tratamentul trebuie inițiat și supervizat de medici cu experiență în endocrinologie sau medicină internă și cu acces la echipamente adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor biochimice, dat fiind faptul că doza trebuie ajustată pentru a îndeplini nevoile terapeutice ale pacientului, în funcție de normalizarea valorilor cortizolului.

Doze

Doza inițială recomandată de osilodrostat este de 2 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții de origine asiatică, se recomandă o doză inițială redusă de 1 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Doza poate fi crescută treptat (inițial, creșteri ale dozelor cu câte 1 sau 2 mg) în funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuale, cu scopul de a atinge valorile normale de cortizol. Se recomandă ca valorile cortizolului (de exemplu, cortizol liber din urina per 24 ore, cortizol din ser/plasmă) să fie monitorizate la interval de 1-2 săptămâni, până când răspunsul clinic adecvat este menținut. Ulterior, poate fi avută în vedere o monitorizare mai puțin frecventă, după cum este clinic necesar, dacă nu există motive pentru o monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu trebuie efectuate creșteri ale dozei mai frecvent de o dată la un interval de 1-2 săptămâni iar aceste modificări trebuie determinate de rezultatele evaluărilor cortizolului și de răspunsul clinic individual.

Doza de osilodrostat trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă valorile cortizolului se situează sub limita inferioară a valorilor normale sau dacă are loc o scădere rapidă a valorilor cortizolului către partea inferioară a intervalului de valori normale sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome care sugerează hipocortizolism (vezi pct. 4.4). Administrarea Isturisa trebuie reluată după remiterea simptomelor, cu o doză mai mică, cu condiția ca valorile cortizolului să fie peste limita inferioară a valorilor normale, în absența substituției cu glucocorticoizi. Abordarea terapeutică a altor reacții adverse suspectate, în orice moment, pe durata tratamentului, poate necesita, de asemenea, o scădere temporară a dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Doza uzuală de întreținere din studiile clinice a variat între 2 și 7 mg, de două ori pe zi.

Doza maximă recomandată de Isturisa este de 30 mg de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza prescrisă la următoarea ora programată; doza următoare nu trebuie dublată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste. Totuși, datele privind utilizarea osilodrostat la această grupă de pacienți sunt limitate și, prin urmare, Isturisa trebuie utilizat cu precauție la această categorie de pacienți.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Valorile de cortizol liber din urină (CLU) trebuie interpretate cu precauție la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, din cauza eliminării reduse a CLU. La acești pacienți trebuie avute în vedere metode alternative de monitorizare a cortizolului.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), doza inițială recomandată este de 1 mg de două ori pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatica severă (Child-Pugh C), doza inițială recomandată este de 1 mg o dată pe zi, seara, cu o creștere inițială a dozei în trepte de până la 1 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Datele privind utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică sunt limitate. În timpul creșterii dozei, la pacienții cu insuficiență hepatică, poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a funcției glandelor suprarenale.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Isturisa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Isturisa poate fi administrat cu sau fără alimente.

Interacțiuni farmacodinamice posibile Administrarea concomitentă a osilodrostat cu alte terapii cu efect cunoscut asupra intervalului QT poate determina prelungirea intervalului QT la pacienții cu tulburări de ritm cardiac cunoscute (vezi pct. 4.4 și 5.1). Trebuie avută în vedere o perioadă de pauză atunci când se trece de la terapia cu alte medicamente cu efect cunoscut asupra intervalului QT, cum sunt pasireotidă sau ketoconazol. Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii osilodrostatului Potențialul apariției interacțiunilor clinice între medicamente (IMM) cu medicamentele administrate concomitent care inhibă transportori sau o singură enzimă CYP sau UGT este redus (vezi pct. 5.2). Inihibitori enzimatici potenți Se recomandă precauție atunci când în timpul tratamentului cu osilodrostat se introduce sau se întrerupe terapia concomitentă cu medicamente care inhibă puternic multiple enzime (vezi pct. 4.4). Inductori enzimatici potenți Se recomandă precauție atunci când în timpul tratamentului cu osilodrostat se introduce sau se întrerupe terapia concomitentă cu medicamente care induc puternic multiple enzime (de exemplu, rifampicină) (vezi pct. 4.4). Efectele osilodrostatului asupra farmacocineticii altor medicamente Dat fiind faptul că osilodrostat și metabolitul său principal M34.5 pot inhiba și/sau induce multiple enzime și transportori, se recomandă precauție generală atunci când osilodrostat este administrat concomitent cu substraturi sensibile ale enzimelor sau transportorilor, cu indice terapeutic îngust. Datele disponibile privind interacțiunea sunt sintetizate mai jos (vezi și pct. 5.2). Studii clinice În studiul efectuat la voluntari sănătoși (n=20) în care s-a utilizat o doză unică de 50 mg osilodrostat concomitent cu mai multe medicamente, s-a identificat faptul că osilodrostat este un inhibitor slab al CYP2D6 și CYP3A4/5, un inhibitor slab până la moderat al CYP2C19 și un inhibitor moderat al CYP1A2. - CYP2D6 – raportul mediei geometrice a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de 1,5 pentru dextrometorfan (substrat CYP2D6) atunci când este administrat concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie. - CYP3A4 – raportul mediei geometrice a ASC de 1,5 pentru midazolam (substrat CYP3A4) atunci când este administrat concomitentcu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie. - CYP2C19 – raportul mediei geometrice a ASC de 1,9 pentru omeprazol (substrat CYP2C19) atunci când este administrat concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie. Totuși, a fost observat un semnal in vitro al inhibării dependente de timp, de aceea, consecințele administrării dozelor repetate nu sunt clare. Osilodrostat trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C19, cu indice terapeutic îngust. - CYP1A2 – raportul mediei geometrice a ASC de 2,5 pentru cafeină (substrat CYP1A2) atunci când este administrată concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie. Totuși, a fost observat un semnal in vitro al inducerii CYP1A2, de aceea, consecințele administrării dozelor repetate nu sunt clare. Osilodrostat trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu substraturi sensibile CYP1A2, cu indice terapeutic îngust, cum sunt teofilina și tizanidina. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși (n=24), utilizarea de osilodrostat (30 mg de două ori pe zi timp de 7 zile înainte de administrarea concomitentă cu un contraceptiv oral combinat care conține etinil estradiol 0,03 mg și levonorgestrel 0,15 mg și de continuarea terapiei concomitente timp de alte

5 zile) nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra ASC și concentrației

plasmatice maxime (Cmax) ale etinil estradiolului (raport medie geometrică: 1,03, respectiv 0,88) și ASC a levonorgestrel (raport medie geometrică: 1,02). Cmax a levonorgestrel a depășit ușor intervalul acceptat de bioechivalență (raport medie geometrică: 0,86; interval de încredere 90%: 0,737-1,00. Nu au fost studiate efectele unei perioade mai lungi de inducere și de interacțiune cu alte contraceptive hormonale (vezi și pct. 4.4 și 4.6). Date in vitro Datele in vitro pentru osilodrostat și principalul său metabolit, M34.5, sugerează un potențial atât pentru inhibarea, cât și pentru inducerea CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4/5, o inhibare posibilă dependentă de timp a CYP2C19 și o inhibare posibilă a CYP2E1 și UGT1A1. Nu se poate exclude faptul că osilodrostat poate afecta expunerea la substraturile sensibile pentru aceste enzime. Datele in vitro privind osilodrostat și metabolitul său major M34.5 sugerează un potențial de inhibare a OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 și MATE1. Nu se poate exclude posibilitatea ca osilodrostat să afecteze expunerea la substraturile sensibile pentru acești transportori.

Femei cu potențial fertil Pe baza datelor preclinice, osilodrostat poate afecta negativ fătul atunci când este administrat la femei gravide. La femeile cu potențial fertil se recomandă efectuarea unui test de sarcină înainte de inițierea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul terapiei şi timp de minimum o săptămână după tratament. Dacă sunt utilizate contraceptive hormonale, altele decât combinațiile orale de etinilestradiol și levonorgestrel, se recomandă utilizarea unei metode de contracepție de tip barieră (vezi pct. 4.5). Isturisa nu trebuie utilizat la femei cu potențial fertil care nu folosesc măsuri contraceptive. Sarcina Datele provenite din utilizarea osilodrostat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Isturisa nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă osilodrostat/metaboliții săise excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Isturisa și timp de minimum o săptămână după tratament. Fertilitatea Nu există informații privind efectul osilodrostat asupra fertilității la om. Studiile la animale au arătat efecte asupra ciclului menstrual și o fertilitate redusă la femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).