RCP · ISOVUREX DUO 10 mg/80 mg

oze şi mod de administrare

Doze

Hipercolesterolemie și/sau boală coronariană (cu istoric de SCA) Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă adecvată și trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Isovurex Duo.

Intervalul dozelor de Isovurex Duo este cuprins între 10 mg/10 mg/zi până la 10 mg/80 mg/zi. Doza obișnuită este de 10 mg/10 mg o dată pe zi. La inițierea tratamentului sau la ajustarea dozei trebuie luate în considerare nivelul colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) al pacientului, starea de risc pentru boală coronariană și răspunsul la terapia actuală de scădere a colesterolului.

Doza de Isovurex Duo trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a diferitelor concentrații de doză de Isovurex Duo (vezi pct. 5.1, tabelul 4) și a răspunsului la tratamentul hipocolesterolemiant actual. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Hipercolesterolemia familială homozigotă Doza de Isovurex Duo la pacienții cu FH homozigotă este de 10 mg/10 mg până la 10 mg/80 mg zilnic. Isovurex Duo poate fi utilizat ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereză LDL) la acești pacienți sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Co-administrarea cu alte medicamente Administrarea dozei de Isovurex Duo trebuie să aibă loc fie ≥2 ore înainte, fie ≥4 ore după administrarea unui sechestrant al acizilor biliari. La pacienții care urmează tratament pentru hepatita C cu agenți antivirali precum elbasvir/grazoprevir concomitent cu Isovurex Duo, doza de Isovurex Duo nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

2 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Isovurex Duo la copii nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Insuficiență hepatică Isovurex Duo trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Isovurex Duo este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Isovurex Duo este pentru administrare orală. Isovurex Duo poate fi administrat ca doză unică în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Deoarece comprimatul nu are o linie de marcaj, acesta trebuie înghițit întreg și nu trebuie divizat.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG CoA reductazei. Medicamentele sau medicamentele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căi de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

A se vedea informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatina și/sau despre potențialul de modificare a enzimelor sau transportorului, și posibile ajustări ale dozei și schemelor de tratament.

Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportatorilor hepatici, transportorul polipeptidelor de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca substrat al proteinei de rezistență multidrog 1 (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care

6 sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatină și la creșterea riscului de miopatie. Riscul ar putea fi, de asemenea, crescut la administrarea concomitentă a Isovurex Duo cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum ar fi derivații acidului fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice Isovurex Duo Nu a fost observată nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra Isovurex Duo

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimib. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria medie de sub curbă (ASC) a ezetimib total (ezetimib + ezetimib-glucuronidă) cu aproximativ 55%. Scăderea incrementală a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării Isovurex Duo la colestiramină poate fi diminuată în urma acestei interacțiuni (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți după transplant renal cu clearance al creatininei > 50 ml/min aflați pe o doză stabilă de ciclosporină, o doză unică de 10 mg de ezetimib a determinat o creștere de 3,4 ori (interval între 2,3 până la 7,9 ori) a ASC medie pentru ezetimib total comparativ cu o populație de control sănătoasă, care primea doar ezetimib, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal cu insuficiență renală severă care primea ciclosporină și mai multe alte medicamente a demonstrat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimib total comparativ cu pacienți din grupul de control concomitent care primeau doar ezetimib. Într-un studiu crossover cu două perioade efectuat la doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile împreună cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină în ziua 7 a determinat o creștere medie cu 15% a ASC pentru ciclosporină (interval de la o scădere de 10% la o creștere de 51%) comparativ cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină luată singură. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimib administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Trebuie manifestată prudență la inițierea tratamentului cu Isovurex Duo în contextul administrării ciclosporinei. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții care primesc Isovurex Duo și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile totale de ezetimib de aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate semnificative clinic, administrarea concomitentă de Isovurex Duo cu fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creșterea marcată a concentrațiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul HVC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) și inhibitorii de protează HIV, care includ ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitați dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Isovurex Duo nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și maxime mai mici de Isovurex Duo, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

7 Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine.Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Este cunoscut că atât amiodarona cât și verapamilul inhibă activitatea CYP3A4 iar administrarea concomitentă cu Isovurex Duo poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de Isovurex Duo, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului la utilizarea în asociere cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinei rezistenței la tratament în cancerul de sân (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza de Isovurex Duo nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi la pacienții care primesc concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacțiune al rifampicinei, (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de absorbție hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a Isovurex Duo cu rifampicină, deoarece administrarea întârziată de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru eficacitate.

Inhibitori de transport: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportatorilor hepatici de absorbție asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de Isovurex Duo și monitorizarea clinică pentru eficacitate (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil / derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților singuri este ocazional asociată cu evenimente musculare, care includ rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în caz de utilizare concomitentă a derivaților acidului fibric și atorvastatină.

Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, care includ rabdomioliză. Prin urmare, riscul acestor evenimente poate fi crescut la utilizarea concomitentă a ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipolul a fost administrat concomitent cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari atunci când atorvastatină și colestipolul au fost administrate împreună decât atunci când oricare dintre cele două medicamente a fost administrat singur.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (include unele decese) la pacienții care au primit această asociere. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. De asemenea, vezi pct. 4.4.

8 Colchicină: Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată împreună cu colchicină, și trebuie prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.

Daptomicin: Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei și daptomicină. Trebuie luată în considerare oprirea temporară a tratamentului cu Isovurex Duo la pacienții care iau daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4).

Boceprevir:Expunerea la atorvastatină a fost crescută la administrarea împreună cu boceprevir.Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu Isovurex Duo trebuie luată în considerare utilizarea celei mai mici doze posibile de Isovurex Duo, cu titrare până la efectul clinic dorit și monitorizare simultană a siguranței, fără a depăși doza zilnică de 10 mg/20 mg. La pacienții care iau în prezent Isovurex Duo, doza de Isovurex Duo nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10 mg/20 mg în timpul administrării împreună cu boceprevir.

Efecte ale Isovurex Duo asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib

În studiile preclinice s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamentele. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele cunoscute a fi metabolizate î citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4, sau N-acetiltransferază.

Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și timpului de protrombină într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piață privind creșterea raportului internațional normalizat (INR) la pacienții la care s-a adăugat ezetimib la tratamentul cu warfarină sau fluindionă. Dacă Isovurex Duo este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Digoxin: la administrarea concomitentă de doze multiple de digoxin și 10 mg atorvastatină, concentrațiile de digoxin la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții care iau digoxin trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale norethisteronă și etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care primeau tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o scădere mică cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate numai foarte rar cazuri de interacțiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu Isovurex Duo la pacienții care iau anticoagulante cumarinice, și suficient de frecvent în timpul tratamentului precoce pentru avea certitudinea că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce a fost documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții care iau anticoagulante cumarinice. Dacă doza de Isovurex Duo este modificată sau administrarea întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerare sau modificarea timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei

9 Medicamentul administrat Atorvastatină Isovurex Duo împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 40 mg în ziua 1, ↑de 9,4-ori În cazurile în care este 200 mg BID, 8 zile (zilele 14-21) 10 mg în ziua 20 necesară administrarea concomitentă cu Isovurex Duo nu depășiți 10 mg/10 mg Isovurex Duo zilnic. Se recomandă monitorizarea clinică a Ciclosporină 5.2 mg/kg/dzi, doză 10 mg OD pentru ↑de 8,7-ori acestor pacienți. stabilă 28 de zile Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 20 mg OD pentru ↑de 5,9-ori În cazurile în care este 100 mg BID, 14 zile 4 zile necesară administrarea concomitentă cu Isovurex Duo, se recomandă doze de întreținere mai mici de Isovurex Duo. La doze de Isovurex Duo care depășesc 10 mg/20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD pentru ↑de 4,4-ori acestor pacienți. 8 zile Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 40 mg OD pentru ↑de 3,9-ori În cazurile în care este 300 mg BID din zilele 5-7, crescut la 4 zile necesară administrarea 400 mg BID în ziua 8), zilele 5-18, 30 concomitentă cu min după administrarea atorvastatinei Isovurex Duo, se recomandă doze de întreținere mai mici de Isovurex Duo. La doze de Isovurex Duo care depășesc 10 mg/40 mg, se recomandă Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD pentru ↑de 3,3-ori monitorizarea clinică a Ritonavir 100 mg BID, 9 zile 4 zile acestor pacienți. Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑de 3,3-ori

Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD pentru ↑de 2,5-ori Ritonavir 100 mg BID, 14 zile 4 zile

Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 10 mg OD pentru ↑de 2,3-ori zile 4 zile Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD pentru ↑de 1,7-ori^ Nicio recomandare 28 de zile specifică.

10 Medicamentul administrat Atorvastatină Isovurex Duo împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Suc de grapefruit, 240 ml OD* 40 mg SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul concomitent de cantități mari de suc de grapefruit și Isovurex Duo. Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg SD ↑ 51% După inițierea sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Ateroscleroza este un proces cronic, și în mod obișnuit întreruperea tratmentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

Isovurex Duo Isovurex Duo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Isovurex Duo în timpul sarcinii. Isovurex Duo nu trebuie utilizat la femeile gravide, la femeile care încearcă să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Isovurex Duo trebuie oprit pe durata sarcinii sau până când se stabilește că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat o creștere legată de articolul de testare a variației scheletului „osificare redusă a sternebrelor” în grupul cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Aceasta poate fi legată de scăderea observată a greutății corporale fetale. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a malformațiilor scheletului (sternebre fuzionate, vertebre caudale fuzionate și variația asimetrică a sternebrelor).

Atorvastatină Siguranța la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce nivelurile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza de colesterol.

Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ezetimib în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

13 Isovurex Duo este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului pentru reacții adverse grave, femeile care iau Isovurex Duo nu trebuie să își alăpteze sugarii. Studiile la șobolani au arătat că ezetimib este secretat în lapte la femelele în lactație. La șobolani, concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active din Isovurex Duo sunt secretate în laptele matern uman (vezi pct. 4.3).

Fertilitate Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu ezetimib/atorvastatină.

Atorvastatină În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau femele.

Ezetimib Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilității la șobolanii masculi sau femele.