RCP · ISOPTIN RR 240 mg

Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii. Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie zilnică pentru toate indicaţiile este cuprinsă în intervalul de dozaj 240 mg - 360 mg.

Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.

Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei. Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 240 mg până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.

Adulţi

Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Hipertensiune arterială

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Grupe speciale de pacienţi

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării verapamilului comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.

Insuficienţă renală

Datele disponibile în prezent sunt detaliate la pct. 4.4.

La pacienţii cu insuficienţă renală, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenţă, sub monitorizare atentă.

Insuficienţă hepatică

În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele cu eliberare prelungită vor fi înghiţite întregi sau divizate în doze egale, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă. Comprimatele cu eliberare prelungită, administrate întregi sau divizate în doze egale, nu trebuie supte sau mestecate.

Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp). Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase. Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice: Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului Medicamente administrate în asociere Posibile efecte ale altor medicamente asupra verapamilului şi efecte ale verapamilului asupra altor medicamente Comentarii Alfa blocante Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu aproximativ 40%) fără efect asupra timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi Cmax (cu aproximativ 25%) Antiaritmice Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului plasmatic al flecainidei (cu aproximativ 10%); clearance-ul plasmatic al verapamilului nu este influenţat Vezi pct. 4.4 Hipotensiune arterială. La pacienţii cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă poate să apară edem pulmonar. Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu aproximativ 35%). Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Potenţarea efectului hipotensiv Antiastmatice Teofilină Scade clearance-ul teofilinei (aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a fost redus într-o proporţie mai mică (cu aproximativ 11%). Anticonvulsivante Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei (cu aproximativ 46%) în cazul pacienţilor epileptici, parţial refractari la tratament. Cresc concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei; aceasta poate să determine apariţia reacţiilor adverse ale carbamazepinei, cum sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale verapamil Antidepresive Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu aproximativ 15%) Nici un efect asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor activi, desipraminei Antidiabetice orale Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi Cmax (cu aproximativ 28%) Antigutoase Colchicină Creşte ASC al colchicinei (de aproximativ 2 ori) şi Cmax (de aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină (vezi prospectul colchicinei) Antibiotice Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax (cu aproximativ 94%) şi biodisponibilitatea orală (cu aproximativ 92%) a verapamilului Efectul hipotensiv poate fi redus Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului Antineoplazice Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi Cmax (cu aproximativ 61%) al doxorubicinei după administrarea orală de verapamil La pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule mici Barbiturice Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al verapamilului de aproximativ 5 ori Benzodiazepine şi alte anxiolitice Buspironă Creşte ASC şi Cmax al buspironei de aproximativ 3, respectiv 4 ori. Midazolam Creşte ASC şi Cmax al midazolamului de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori. Betablocante Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax al metoprololui, cu aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi pct. 4.4. Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax al metoprololului, cu aproximativ 65%, respectiv 94% Antiaritmice, beta- blocante Creşte ASC (cu aproximativ 24%) Accentuarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (agravarea blocului AV, accentuarea scăderii frecvenţei cardiace, apariţia insuficienţei cardiace, agravarea hipotensiunii arteriale Blocante neuromusculare Efectele blocantelor neuromusculare pot fi amplificate. Glicozide cardiotonice Digoxină Scade clearance-ul total al digoxinei (cu aproximativ 27%) şi clearance-ul extrarenal al digoxinei (cu aproximativ 29%). La subiecţii sănătoşi: creşte Cmax cu aproximativ 44%, creşte concentraţia la Se recomandă reducerea dozei de digitoxină. De asemenea, vezi pct. 4.4

12 ore ( cu aproximativ 53%), creşte

concentraţia plasmatică la starea de echilibru cu aproximativ 44%, creşte ASC a digitoxinei (cu aproximativ 50%). Blocantele H2-histaminergice Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu aproximativ 25% şi cu aproximativ 40% pentru izomerul S, respectiv scăderea clearance-ului pentru R- verapamil şi S-verapamil. Cimetidina reduce clearanceul verapamilului la administrarea intravenoasă a verapamilului. Imunomodulatoare/Imunosupresoare Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru, Cmax cu aproximativ 45%. Everolimus Everolimus: creşte ASC (de aproximativ 3,5 ori) şi creşte Cmax (de aproximativ 2,3 ori) Verapamil: creşte concentraţia minimă măsurată înainte de administrarea următoarei doze (de aproximativ 2,3 ori) Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru everolimus. Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de aproximativ 2,2 ori).Creşte ASC pentru S-verapamil (de aproximativ 1,5 ori). Pot fi necesare determinări ale concentraţiei şi ajustări ale dozelor pentru sirolimus. Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimus. Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază) Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Creşte ASC a verapamilului cu aproximativ 43%. Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei. Creşte ASC pentru verapamil (cu aproximativ 63%) şi C max (cu aproximativ 32%). Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6 ori. Antagonişti ai serotoninei Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale almotriptanului cu aproximativ 20%, respectiv 24%. Uricozurice Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul verapamilului, scade biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. Efectul hipotensor al verapamilului poate fi redus. Anticoagulante Dabigatran Atunci când verapamilul cu administrare orală a fost utilizat concomitent cu dabigatranul etexilat (150 mg), un substrat al glicoproteinei P, valorile Cmax şi ASC pentru dabigatran au crescut, dar amploarea acestei variaţii diferă în funcţie de Se recomandă monitorizarea în cazul administrării verapamilului în asociere cu dabigatran etexilat și mai ales în cazul apariţiei sângerărilor, în special la pacienții cu insuficiență momentul administrării şi formularea de verapamil. Administrarea concomitentă a 240 mg verapamil formularea cu eliberare prelungită cu dabigatran etexilat a avut rezultat creșterea expunerii la dabigatran (creșterea Cmax a dabigatranului până la 90% și ASC până la 70%). renală ușoară până la moderată. Alte terapii cardiace Ivabradină Este contraindicată administrarea verapamilului în asociere cu ivabradina, datorită efectului de reducere suplimentară a frecvenței cardiace datorat verapamilului. vezi pct. 4.3 Stabilizatoare ale dispoziţiei Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului Altele Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru R-verapamil cu aproximativ 49% şi cu aproximativ 37% pentru S-verapamil, respectiv creşterea Cmax pentru R-verapamil (75%) şi pentru S-verapamil (51%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance-ul renal nu se modifică. Timpul de înjumătăţire la eliminare şi clearanceul renal nu sunt afectate. Prin urmare, sucul de grapefruit nu trebuie consumat concomitent cu verapamil. Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum) Scăderea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 78% şi cu aproximativ 80% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea Cmax. Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase. Agenţi antivirali HIV Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil. Litiu La administrarea concomitentă a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportată sensibilitate crescută la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în schema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Blocante neuromusculare Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt administrate concomitent. Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare. Etanol (alcool etilic) Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”) Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescut treptat. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină). Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil, cu toate acestea, există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei. Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil. Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.

Sarcina Nu sunt disponibile date clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea verapamilului la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte sau toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar (vezi secţiunea Date de siguranţă preclinice). Alăptarea Verapamil traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectat în sângele din vena ombilicală la naştere. Clorhidratul de verapamilul/metaboliţii se excretă în laptele matern. Date limitate obţinute în urma administrării pe cale orală la femeile care alăptează, arată că doza transferată la copil este scăzută (0,1-1% din doza orală administrată mamei) şi că utilizarea verapamilului poate fi compatibilă cu alăptarea. Un risc pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potenţialului de apariţie al reacţiilor adverse la sugari, verapamil trebuie folosit în timpul alăptării doar dacă este esenţial pentru mamă. Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina creşterea galactoreei în cazuri izolate.