RCP · INREBIC 100 mg

Tratamentul cu Inrebic trebuie început și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Pacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Inrebic, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.

Testarea inițială a concentrațiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) și a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului cu Inrebic, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu Inrebic nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate (vezi pct. 4.4). Începerea tratamentului cu Inrebic nu este recomandată la 109/l 109/l.pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x și NAN < 1,0 x

Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, și continuată ulterior după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4). Administrarea Inrebic împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături.

Doza recomandată de Inrebic este de 400 mg o dată pe zi.

Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienții obțin beneficii clinice. Trebuie luate în considerare modificări ale dozei în cazul toxicităților hematologice și non-hematologice (Tabelul 1). Inrebic trebuie oprit la pacienții care nu pot tolera o doză de 200 mg o dată pe zi.

Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată.

Modificări ale dozei

Modificările dozei în cazul toxicităților hematologice, toxicităților non-hematologice și tratamentul encefalopatiei Wernicke (EW) sunt prezentate în Tabelul 1.

Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină

Înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului, concentrațiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienților trebuie să li se administreze zilnic în scop profilactic 100 mg de tiamină pe cale orală și trebuie să li se evalueze concentrațiile de tiamină.

Modificările dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori puternici CYP3A4 Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Inrebic trebuie redusă la 200 mg. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție (de exemplu, cel puțin săptămânal) pentru siguranță (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În cazurile în care administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 este oprită, doza de Inrebic trebuie crescută la 300 mg o dată pe zi în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4 și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată. Trebuie efectuate ajustări suplimentare ale dozei, după cum este necesar, pe baza monitorizării siguranței și eficacității asociate cu Inrebic.

Creșterea dozei

Dacă reacția adversă atribuită Inrebic care a dus la o reducere a dozei este controlată cu tratamentul eficace, iar toxicitatea este rezolvată timp de cel puțin 28 de zile, nivelul dozei poate fi modificat cu un nivel de doză mai mare pe lună, până la nivelul inițial al dozei. Creșterea dozei până la nivelul său inițial nu este recomandată dacă reducerea dozei a fost cauzată de o toxicitate non-hematologică de gradul 4, o creștere ≥ grad 3 a concentrațiilor alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) sau bilirubinei totale sau de reapariția unei toxicități hematologice de gradul 4.

Tabelul 1: Reduceri ale dozei în cazul toxicităților hematologice, toxicităților non-hematologice emergente terapeutic și tratamentul encefalopatiei Wernicke

*intervalul normal poate diferi în funcție de metodele utilizate de laborator.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creșterii potențiale a expunerii, pacienții cu insuficiență renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranței cel puțin o dată pe săptămână și, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacțiilor adverse.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, pe baza clasificării Child-Pugh.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta > 65 de ani).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Inrebic la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Inrebic este pentru administrare orală.

Capsulele nu trebuie desfăcute, sparte sau mestecate. Acestea trebuie înghițite întregi, preferabil cu apă, și pot fi luate cu sau fără alimente. Administrarea împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături, prin urmare, se recomandă administrarea împreună cu alimente.

Efectul altor medicamente asupra fedratinib Fedratinib este metabolizat in vitro de mai multe enzime CYP, cu contribuția predominantă a CYP3A4 și cu o contribuție mai mică din partea CYP2C19 și flavin-monooxigenazelor (FMO). Inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4: 200 mg de două ori pe zi) și o doză unică de fedratinib (300 mg) a crescut în timp aria de sub curbă a concentrației plasmatice a fedratinib de la zero la infinit (ASCinf) de aproximativ 3 ori (vezi pct. 4.2). Pe baza simulărilor fiziologice farmacocinetice (PBPK), se așteaptă ca administrarea concomitentă a inhibitorilor moderați CYP3A4, eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi) sau diltiazemei (120 mg de două ori pe zi) cu 400 mg de fedratinib, o dată pe zi, să crească ASC a fedratinibei până la un punct de echilibru de 1,1 ori. Nu pot fi excluse reacții adverse în urma administrării concomitente pe termen lung a unui inhibitor moderat CYP3A4. Inhibarea simultană a CYP3A4 și CYP2C19 Administrarea concomitentă a fluconazolului (inhibitor dual al CYP3A4 și al CYP2C19, 200 mg o dată pe zi) cu o doză unică de fedratinib (100 mg) a crescut ASCinf a fedratinib de 1,7 ori. Pe baza simulărilor fiziologice farmacocinetice (PBPK), se așteaptă ca administrarea concomitentă a fluconazolului (200 mg o dată pe zi) cu fedratinib 400 mg o dată pe zi să crească ASC a fedratinib până la starea de echilibru de 1,5 ori. Din cauza creșterii potențiale a expunerii la fedratinib, pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori duali ai CYP3A4 și ai CYP2C19 pot necesita o monitorizare mai atentă a siguranței și, dacă este necesar, modificări ale dozei de Inrebic pe baza reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2). Inductori puternici și moderați ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rifampicină (un inductor puternic al CYP3A4: 600 mg o dată pe zi) sau de efavirenz (un inductor moderat al CYP3A4: 600 mg o dată pe zi) și o doză unică de fedratinib (500 mg) a determinat scăderea ASCinf a fedratinibului cu aproximativ 80% sau respectiv 50%. Inhibitori ai pompei de protoni Administrarea concomitentă de pantoprazol (inhibitor al pompei de protoni: 40 mg o dată pe zi) și o doză unică de fedratinib (500 mg) a crescut ASCinf a fedratinib într-o măsură nesemnificativă clinic (de 1,15 ori). Prin urmare, nu se preconizează ca o creștere a pH-ului gastric să aibă un impact semnificativ clinic asupra expunerii la fedratinib și nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de fedratinib și medicamente care cresc pH-ul gastric. Efectul fedratinib asupra altor medicamente Efecte asupra enzimelor: substraturi ale CYP3A4, CYP2C19 sau CYP2D6 Administrarea concomitentă de fedratinib și substratul CYP3A4, midazolam (2 mg), substratul CYP2C19, omeprazol (20 mg) și substratul CYP2D6, metoprolol (100 mg), crește valoarea ASCinf a midazolamului, omeprazolului și metoprololului de 3,8, 2,8, 1,8 ori și concentrații maxime (Cmax) de 1,8, 1,1 și, respectiv, 1,6 ori. Prin urmare, trebuie efectuate modificări ale dozelor din medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A4, CYP2C19 sau CYP2D6, după cum este necesar și să se asigure monitorizarea atentă a siguranței și eficacității. Efecte asupra transportorilor În cadrul studiilor in vitro, fedratinib inhibă glicoproteina P (gp P), proteina de rezistență la neoplasmul mamar (BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptidul de transport al anionilor organici (OATP)1B1, OATP1B3 și OCT2. Administrarea concomitentă a unei doze unice de fedratinib (600 mg) cu o doză unică de digoxină (substrat gp-P: 0,25 mg), rosuvastatină (OATP1B1/1B3 și substrat BCRP: 10 mg) și metformin (substrat OCT2 și MATE1/2-K: 1000 mg) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASCinf a digoxinei, rosuvastatinei și metforminului. Clearance-ul renal al metformin a scăzut cu 36% în prezența fedratinib. Efectul farmacodinamic al metformin de scădere a glucozei în prezența fedratinib pare redus, ASC0-3h a glucozei fiind cu 17% mai mare. Trebuie să se acorde prudență și să se facă modificări ale dozei, după cum este necesar, pentru substanțele excretate renal prin intermediul OCT2 și MATE1/2-K. Factori de creștere hematopoietici Administrarea concomitentă de factori de creștere hematopoietici și fedratinib nu a fost studiată. Nu se cunoaște dacă inhibarea JAK de către fedratinib reduce eficacitatea factorilor de creștere hematopoietici sau dacă factorii de creștere hematopoietici afectează eficacitatea fedratinibului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Femeile care se află în perioada fertilă/Contracepția Femeile care se află în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide cât timp li se administrează Inrebic și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Inrebic și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea Inrebic la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3); expunerea în cadrul acestor studii a fost mai mică decât expunerea la om la doza recomandată. Pe baza mecanismului său de acțiune, Inrebic poate avea efecte nocive asupra fătului. Inrebic aparține unei clase de medicamente, inhibitori ai JAK, despre care s-a demonstrat, la femelele gestante de șobolan și iepure, că provoacă mortalitate embrio-fetală și teratogenitate la expuneri relevante clinic. Inrebic este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Dacă Inrebic este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, aceasta trebuie să fie informată cu privire la posibilul pericol pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă fedratinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alăptați. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Inrebic și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză de Inrebic. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele fedratinib asupra fertilității la om. Nu sunt disponibile date privind efectelor asupra fertilității la animale, la niveluri de expunere relevante clinic (vezi pct. 5.3).