RCP · INOMAX 400 ppm mol/mol

Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (PPHNN) Prescrierea oxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la acele secţii pentru nou-născuţi care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu oxid de azot. INOmax trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatalog.

INOmax trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita ventilaţie artificială > 24 de ore. INOmax trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea presiunii/volumului tidal şi restabilirea pulmonară (surfactant, frecvenţă ventilatorie crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă).

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace Prescrierea oxidului de azot trebuie efectuată de către un medic cu experienţă în anestezia şi terapia intensivă cardiotoracică. Prescrierea trebuie limitată la unităţile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în utilizarea unui sistem de alimentare cu oxid de azot. INOmax trebuie administrat numai conform recomandărilor unui anestezist sau ale unui medic specializat în terapie intensivă.

REG-15292/v.25 Page 2/55 Doze Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (PPHNN)Doza maximă recomandată de INOmax este de 20 ppm şi această doză nu trebuie depăşită. În cadrul studiilor clinice pivot, doza iniţială a fost de 20 ppm. Începând cât mai curând posibil şi în 4-24 ore de terapie, doza trebuie scăzută la 5 ppm, cu condiţia ca oxigenarea arterială să fie adecvată la această doză mai mică. Tratamentul cu oxid de azot inhalat trebuie menţinut la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou-născutului, astfel încât FiO2 (fracţia oxigenului inspirat) < 0,60.

Tratamentul poate fi menţinut timp de până la 96 de ore sau până când a dispărut desaturarea primară a oxigenului şi nou-născutul este gata să fie scos de la terapia cu INOmax. Durata tratamentului este variabilă, dar în general este mai mică de patru zile. În cazul eşecurilor privind răspunsul la oxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4.

Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea INOmax după ce ventilaţia artificială este redusă substanţial sau după 96 de ore de terapie. Când se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu oxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 de minute până la o oră. Dacă nu are loc nici o schimbare în oxigenare în timpul administrării de INOmax la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, tratamentul cu INOmax trebuie întrerupt, iar nou-născuţii monitorizaţi îndeaproape pentru a se detecta semne de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, tratamentul cu INOmax trebuie reluat la 5 ppm, iar întreruperea terapiei cu INOmax trebuie reconsiderată după 12 până la 24 de ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de la tratamentul cu INOmax într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unei diagnosticări atente pentru alte boli.

Hipertensiunea pulmonară asociată chirurgiei cardiace INOmax trebuie utilizat numai după optimizarea asistenţei de conservare (menţinere a funcţiilor vitale). În cadrul studiilor clinice, INOmax a fost administrat în asociere cu alte regimuri de tratament în mediul perioperator, incluzând medicamente inotropice şi vasoactive. INOmax trebuie administrat în condiţii de monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării.

Nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta sub 1 an, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 10 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Datele clinice care confirmă doza sugerată în grupa de vârstă 12-17 ani sunt limitate.

Adulţi Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 20 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Efectele oxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea tensiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în decurs de 5-20 de minute. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi titrată după minim 10 minute.

Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică cu durata de 30 minute.

Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea tensiunii arteriale pulmonare. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost adesea iniţiat înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. Oxidul de azot (NO) inhalat a fost administrat pe perioade de timp de până la 7 zile în mediul perioperator, dar duratele frecvente de tratament sunt de 24-48 de ore.

REG-15292/v.25 Page 3/55 Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea INOmax de îndată ce hemodinamica a fost stabilizată, în asociere cu întreruperea ventilaţiei artificiale şi a asistenţei inotropice. Întreruperea terapiei cu oxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă pas cu pas până la 1 ppm în decurs de 30 de minute, cu o observare atentă a tensiunii arteriale sistemice şi centrale, şi apoi întreruptă. Întreruperea trebuie încercată cel puţin la fiecare 12 ore când pacientul este stabil la o doză scăzută de INOmax.

Întreruperea prea rapidă a terapiei cu oxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a tensiunii arteriale pulmonare urmate de instabilitate circulatorie.

Copii Siguranţa şi eficacitatea INOmax la sugarii prematuri cu vârstă gestaţională mai mică de 34 săptămâni nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare Pentru uz endotraheopulmonar.

Oxidul de azot este administrat pacientului prin ventilaţie mecanică după diluarea cu un amestec de oxigen/aer utilizându-se un sistem de alimentare cu oxid de azot aprobat (marcat CE). Înainte de iniţierea tratamentului, în timpul instalării, asiguraţi-vă că setarea dispozitivului corespunde concentraţiei de gaz din butelie.

Sistemul de alimentare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de INOmax inhalat indiferent de ventilator. Cu un ventilator neonatal cu flux continuu, acest lucru se poate realiza prin infuzarea unui debit scăzut de INOmax în membrul inspirator al circuitului de ventilaţie artificială. Ventilaţia neonatală cu flux intermitent poate fi asociată cu valori extreme ale concentraţiei de oxid de azot. Sistemul de alimentare cu oxid de azot pentru ventilaţie cu flux intermitent trebuie să fie adecvat pentru a evita valorile extreme ale concentraţiei de oxid de azot.

Concentraţia de INOmax inspirat trebuie măsurată continuu în membrul inspirator al circuitului din apropierea pacientului. Concentraţia de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 trebuie de asemenea măsurate în acelaşi loc utilizându-se echipamente de monitorizare calibrate şi aprobate (marcate CE). Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru INOmax (± 2 ppm din doza prescrisă), NO2 (1 ppm) şi FiO2 (± 0,05). Presiunea gazului in butelia cu INOmax trebuie afişată pentru a permite înlocuirea la timp a buteliei fără întreruperi accidentale ale tratamentului şi butelii cu gaz de rezervă trebuie să fie disponibile pentru a asigura o înlocuire promptă. Tratamentul cu INOmax trebuie să fie disponibil pentru ventilaţie manuală, precum aspiraţie, transportul pacientului şi resuscitare.

În cazul unei defectări a sistemului sau al unei căderi de curent la priza de perete, trebuie să fie disponibile o sursă de rezervă de alimentare cu energie pe baterie şi un sistem de alimentare cu oxid de azot de schimb. Sursa de curent a echipamentelor de monitorizare trebuie să fie independentă de funcţia dispozitivului de alimentare.

Limita superioară de expunere (expunerea medie) la oxid de azot pentru personal definită de legislaţia muncii este de 25 ppm pentru 8 ore (30 mg/m3) în majoritatea ţărilor, iar limita corespunzătoare pentru NO2 este de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Instruire cu privire la administrare

Elementele cheie care trebuie incluse în instruirea personalului din spital sunt următoarele.

Instalare şi conexiuni corecte - Conexiunile la butelia cu gaz şi la circuitul de ventilaţie artificială a pacientului

REG-15292/v.25 Page 4/55 Operare - Procedura listei de verificare înainte de utilizare (o serie de măsuri necesare imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient pentru a se asigura că sistemul funcţionează în mod corespunzător şi că acesta este curăţat de NO2) - Setarea dispozitivului la concentraţia corectă de oxid de azot care trebuie administrată - Setarea monitoarelor de NO, NO2 şi O2 la limitele superioare şi inferioare de alarmă - Utilizarea sistemului de alimentare de rezervă manual - Proceduri pentru schimbarea corectă a cilindrilor cu gaz şi a sistemului de purjare - Alarme pentru acţiuni de depanare - Calibrarea monitoarelor de NO, NO2 şi O2 - Proceduri lunare de verificare a performanţelor sistemului

Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHb) Se cunoaşte faptul că nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a reductazei MetHb în comparaţie cu adulţii. Concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu INOmax, utilizându-se un analizor care poate distinge în mod fiabil hemoglobina fetală de methemoglobină. Dacă este > 2,5%, doza de INOmax trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Deşi este neobişnuită creşterea semnificativă a concentraţiei de methemoglobină dacă primul nivel este scăzut, este prudentă repetarea măsurătorilor methemoglobinei în fiecare zi sau din două în două zile.

La adulţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu INOmax. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată a oxigenului, doza de INOmax trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen.

Monitorizarea formării de dioxid de azot (NO2) Imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient, trebuie să se aplice procedura corespunzătoare de curăţare a sistemului de NO2. Concentraţia de NO2 trebuie menţinută la un nivel cât mai scăzut posibil şi întotdeauna < 0,5 ppm. Dacă NO2 este > 0,5 ppm, sistemul de alimentare trebuie evaluat pentru a se detecta o eventuală funcţionare inadecvată, analizorul de NO2 trebuie recalibrat, iar INOmax şi/sau FiO2 trebuie reduse dacă este posibil. Dacă are loc o modificare neaşteptată a concentraţiei de INOmax, sistemul de alimentare trebuie evaluat pentru a se detecta o eventuală funcţionare inadecvată, iar analizorul trebuie recalibrat.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza datelor disponibile, nu se poate exclude o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente folosite în tratamentul insuficienţei respiratorii hipoxice. Ar putea exista un efect aditiv cu INOmax asupra riscului de dezvoltare a methemoglobinemiei cu substanţe donoare ale REG-15292/v.25 Page 6/55 oxidului de azot, incluzând nitroprusiat de sodiu şi nitroglicerină. INOmax a fost administrat în condiţii de siguranţă împreună cu tolazolină, dopamină, dobutamină, steroizi, surfactant şi ventilaţie de mare frecvenţă. Utilizarea în asociere cu alte vasodilatatoare (de exemplu sildenafil) nu este studiată pe scară largă. Datele disponibile sugerează efecte cumulative asupra circulaţiei centrale, a tensiunii arteriale pulmonare şi a performanţei ventriculului drept. Asocierea oxidului de azot inhalat cu alte vasodilatatoare care acţionează prin intermediul sistemelor cGMP sau cAMP trebuie efectuată cu prudenţă. Există un risc crescut de formare a methemoglobinei dacă se administrează substanţe cu tendinţă cunoscută de mărire a concentraţiilor de methemoglobină concomitent cu oxid de azot (de exemplu, nitraţi alchilici şi sulfamide). Substanţele cunoscute a cauza niveluri crescute de methemoglobină trebuie astfel utilizate cu precauţie în timpul terapiei cu oxid de azot inhalat. Prilocaina, administrată fie pe cale orală, parenterală sau topică, poate cauza methemoglobinemie. Trebuie acţionat cu prudenţă atunci când se administrează INOmax în acelaşi timp cu medicamente ce conţin prilocaină. În prezenţa oxigenului, oxidul de azot se oxidează rapid în derivaţi care sunt toxici pentru epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară. Dioxidul de azot (NO2) este principala substanţă formată şi poate cauza inflamaţii şi leziuni ale căilor respiratorii. Există, de asemenea, date la animale care sugerează o sensibilitate crescută la infecţii ale căilor respiratorii în urma expunerii la concentraţii scăzute de NO2. În timpul tratamentului cu oxid de azot, concentraţia de NO2 trebuie să fie < 0,5 ppm în intervalul de dozare a oxidului de azot < 20 ppm. Dacă, în orice moment, concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de oxid de azot trebuie redusă imediat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind monitorizarea NO2.

Nu există date adecvate despre utilizarea oxidului de azot la gravide. Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Nu se cunoaşte dacă oxidul de azot se excretă în laptele uman. INOmax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării. Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii.