RCP · IMURAN 50 mg

Doze

Atunci când calea orală este impracticabilă, poate fi administrat Imuran injectabil numai pe cale intravenoasă; totuşi, această cale de administrare va fi întreruptă imediat ce calea orală este tolerată.

Pentru ghidare, poate fi consultată literatura medicală de specialitate, ca experienţă clinică în condiţii speciale.

Utilizarea la adulţi

Dozarea la adulţi cu transplant:

În funcţie de regimul imunosupresiv utilizat, pot fi administrate până la 5 mg/kg şi zi oral în prima zi de tratament.

Doza de menţinere este cuprinsă între 1-4 mg/kg/zi şi trebuie adaptată cerinţelor clinice şi toleranţei hematologice.

S-a evidenţiat faptul că tratamentul cu Imuran trebuie menţinut un timp nelimitat, chiar dacă sunt necesare doar doze mici, datorită riscului rejetului de grefă.

Dozarea la adulţi - alte indicaţii

În general, doza iniţială este de 1-3 mg/kg şi zi şi trebuie ajustată, în aceste limite, în funcţie de răspunsul clinic (care poate să nu fie evident timp de săptămâni sau luni) şi de toleranţa hematologică.

Atunci când răspunsul terapeutic este evident, trebuie luată în considerare reducerea dozei de menţinere până la nivelul minim compatibil cu menţinerea răspunsului. În cazul în care nu apare nici o ameliorare a stării pacientului în 3 luni, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. Oricum, pentru pacienţii cu BII, durata tratamentului trebuie să fie de minim 12 luni, iar răspunsul poate să nu fie aparent clinic decât după 3-4 luni de tratament.

Doza de întreţinere necesară poate fi până la 1-3 mg/kg şi zi, în funcţie de condiţiile clinice şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică.

Dozarea pentru vârstnici: (vezi utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică).

Există o experienţă limitată a administrării Imuran la vârstnici. Deşi datele disponibile nu evidenţiază o incidenţă mai mare a efectelor secundare la vârstnici faţă de celelalte grupuri de pacienţi trataţi cu Imuran, este recomandat ca dozele utilizate să aibă valorile minime (vezi Dozarea în alte condiţii).

O atenţie deosebită trebuie avută pentru monitorizarea răspunsului hematologic şi pentru reducerea dozei de întreţinere până la valoarea minimă care asigură răspunsul clinic.

Utilizarea la copii

Dozarea la copiii cu transplant:

Vezi dozarea la adulţii cu transplant.

Dozarea pentru alte indicaţii terapeutice

Vezi dozarea pentru adulţi cu alte indicaţii.

Dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică

Deoarece farmacocinetica azatioprinei nu a fost studiată formal în cazul insuficienței renale și/sau hepatice, nu se pot da recomandări specifice privind doza. Deoarece afectarea funcției renale și/sau hepatice poate avea ca rezultat o eliminare redusă a azatioprinei și a metaboliților săi, trebuie luată în considerare reducerea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții trebuie monitorizați pentru efecte adverse asociate dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienții cu deficit TPMT

Pacienții cu o deficienţă ereditară a enzimei tiopurinmetil tranferază (TPMT) prezintă un risc crescut de toxicitate severă cu azatioprină din dozele convenționale de azatioprină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Doza inițială optimă pentru pacienții cu deficiență homozigotă nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Majoritatea pacienților cu deficit heterozigot de TPMT pot tolera dozele recomandate de azatioprină, însă unii pot necesita reducerea dozei. Sunt disponibile teste genotipice și fenotipice ale TPMT (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienții cu variantă NUDT15

Pacienții care prezintă gena NUDT15 cu mutație moștenită sunt expuși unui risc crescut de toxicitateseveră cauzată de azatioprină (vezi pct. 4.4). Acești pacienți au nevoie, în general, de o reducere a dozei, în special cei cu varianta NUDT15 homozigotă (vezi pct. 4.4). Analiza genotipică avariantelor NUDT15 ar putea fi avută în vedere înainte de inițierea terapiei cu azatioprină. În orice caz, este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurină în special la populațiile asiatice (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Interacțiuni cu alte medicamente

Când inhibitorii xantin oxidazei, cum ar fi alopurinolul și azatioprina, sunt administrați concomitent, este esențial să se administreze numai 25% din doza obișnuită de azatioprină deoarece alopurinolul scade rata de catabolism a azatioprinei (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Administrare orală

Azatioprina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare. Unii pacienți au simțit greață la prima administrare a azatioprinei. În cazul administrării orale, greața pare să fie ușurată prin administrarea comprimatelor după mese. Cu toate acestea, administrarea comprimatelor de azatioprină după mese poate reduce absorbția orală, prin urmare, după administrare, trebuie luată în considerare monitorizarea eficacității terapeutice (vezi pct. 4.8).

Doza nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate (vezi pct. 4.5). Azatioprina trebuie administrată cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după administrarea laptelui sau a produselor lactate (vezi pct. 5.2).

Alimente, lapte și produse lactate Administrarea azatioprinei împreună cu alimente poate scădea ușor expunerea sistemică, dar este puțin probabil să aibă o semnificație clinică (vezi pct. 4.8). Prin urmare, azatioprina poate fi administrată cu alimente sau pe stomacul gol, dar pacienții trebuie să standardizeze metoda de administrare. Doza nu trebuie luată cu lapte sau produse lactate, deoarece conține xantin oxidază, o enzimă care metabolizează 6-mercaptopurina și poate duce, prin urmare, la scăderea concentrațiilor plasmatice de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.2 și 5.2). Vaccinuri: Activitatea imunosupresivă a Imuran poate avea ca rezultat un răspuns atipic şi cu efecte negative asupra organismului faţă de vaccinurile cu germeni vii. Prin urmare, se recomandă ca pacienții să nu primească vaccinuri cu germeni vii până la cel puțin 3 luni după terminarea tratamentului cu azatioprină (vezi pct. 4.4). Este posibil ca răspunsul la vaccinurile cu germeni inactivaţi să fie diminuat, un astfel de răspuns fiind observat în cazul vaccinului hepatitic B pe pacienţii sub tratament cu azatioprină şi corticosteroizi. Un studiu clinic limitat a indicat faptul că dozele standard terapeutice de Imuran nu afectează într-un mod nociv pentru organism răspunsul la vaccinul polivalent pneumococic, aşa cum a rezultat din observarea concentraţiei medii a anticorpilor specifici anti-capsulari. Efectul altor medicamente asupra azatioprinei Ribavirina Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinând o scădere a formării de nucleotide active 6-tioguaninice. După administrarea concomitentă a unui prodrog al azatioprinei cu ribavirina a fost raportată mielosupresie severă. Din această cauză nu se recomandă administrarea concomitentă a azatioprinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4 și 5.2). Agenţi citostatici/mielosupresivi: Atunci când este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor citostatice, sau a medicamentelor cu efect mielosupresiv, cum ar fi penicilamina. Există rapoarte clinice contradictorii despre interacţiunea dintre Imuran şi cotrimoxazol, care a determinat modificări hematologice grave. A existat un raport care a sugerat că modificările hematologice pot apărea datorită administrării concomitente a Imuran şi captopril. S-a sugerat faptul că cimetidina şi indometacinul pot avea efect mielosupresiv, care poate fi crescut prin administrarea concomitentă a Imuran. Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol și alți inhibitori ai xantin oxidazei : Activitatea xantin oxidazei este inhibată de alopurinol, oxipurinol şi tiopurinol, care are ca rezultat o conversie redusă a acidului 6-tioinozinic biologic activ la acidul 6-tiouric, inactiv biologic. Atunci când alopurinol, oxipurinol şi/sau tiopurinol sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurină sau azatioprină, doza de 6- mercaptopurină sau azatioprină trebuie redusă la 1/4 din doza iniţială (vezi pct. 4.2). Alți inhibitori ai xantin oxidazei, cum ar fi febuxostatul, pot scădea metabolismul azatioprinei. Administrarea concomitentă nu este recomandată, deoarece datele sunt insuficiente pentru a determina o reducere adecvată a dozei. Agenţi blocanţi neuromusculari: Există dovezi clinice care arată că Imuran antagonizează efectul relaxanților musculari care nu depolarizează cum ar fi curare, d-tubocurarină și pancuroniu. Datele experimentale confirmă că azatioprina poate potenţa blocarea neuromusculară produsă de agenţii de depolarizare, cum ar fi succinilcolina, şi poate reduce blocul produs de agenţii non-depolarizanţi cum ar fi tubocurarina. Există o variabilitate considerabilă a intensităţii acestei interacţiuni. Warfarină: A fost raportată inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, atunci când a fost administrată în asociere cu azatioprină. Aminosalicilaţi: Având în vedere evidenţierea in vitro și in vivo a faptului că derivaţii aminosalicilaţi (de ex. olsalazină, mesalazină sau sulfasalazină) inhibă enzima TPMT, aceştia trebuie administraţi cu precauţie pacienţilor care primesc concomitent Imuran (vezi 4.4 Precauţii speciale pentru utilizare). Metotrexat Metotrexatul, administrat oral în doză de 20 mg/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu aproximativ 31% iar metotrexatul administrat intravenos în doză de 2 sau 5 g/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu 69% şi respectiv 93%. Astfel, la administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza de mercaptopurină trebuie ajustată în vederea menţinerii unui număr corespunzător de celule albe. Infliximab Au fost observate interacțiuni între azatioprină și infliximab. Pacienții tratați cu azatioprină au avut creșteri tranzitorii ale nivelului nucleotidului 6-tioguanină (un metabolit activ al azatioprinei) și o scădere a numărului mediu de leucocite, în primele săptămâni de la perfuzia cu infliximab, care au revenit la niveluri normale după

3 luni.

Alte interacţiuni: S-a arătat că furosemidul afectează metabolizarea azatioprinei de către ţesutul hepatic uman in vitro. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Efectul mercaptopurinei asupra altor medicamente Anticoagulante A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei şi al acenocumarolului, în cazul administrării concomitente cu azatioprină. Din această cauză, pot fi necesare doze mai mari de anticoagulant. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a testelor de coagulare la administrarea concomitentă a anticoagulantelor cu azatioprină.

Fertilitatea Nu este cunoscut efectul tratamentului cu azatioprină asupra fertilității. Sarcină A fost evidenţiată o transmitere importantă transplacentară şi transamniotică a azatioprinei şi a metaboliţilor săi de la mamă la făt. Imuran nu trebuie administrat în timpul sarcinii fără evaluarea atentă a riscului şi beneficiului. Mutageneza Evidenţierea teratogenităţii Imuran la om este echivocă. Ca şi în cazul celorlalte chimioterapice citotoxice, sunt necesare măsuri contraceptive corespunzătoare, atunci când unul din parteneri primeşte Imuran. Anomaliile cromozomiale, care dispar cu timpul, au fost demonstrate în limfocitele descendenților pacienților tratați cu Imuran. Cu excepția unor cazuri extrem de rare, nu s-au observat dovezi fizice evidente de anomalie la descendenții pacienților tratați cu Imuran. Azatioprina și lumina ultravioletă de lungă undă s-au dovedit a avea un efect clastogen sinergic la pacienții tratați cu azatioprină pentru o serie de afecțiuni (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de nou-născuţi prematuri sau subponderali în urma tratamentului cu azatioprină, şi în special în combinaţie cu corticosteroizi. Au fost raportate, de asemenea, avorturi spontane în urma tratamentului cu azatioprină. Azatioprina şi/sau metaboliţii săi au fost găsiţi în concentraţii scăzute în sângele fetal şi în lichidul amniotic după administrarea maternă a azatioprinei. O parte din nou-născuţii ale căror mame au luat azatioprină în timpul sarcinii au prezentat leucopenie şi/sau trombocitopenie. Este recomandată o atenţie deosebită în cazul monitorizării hematologice în timpul sarcinii. Colestaza de sarcină a fost raportată ocazional în asociere cu tratamentul cu azatioprină. Diagnosticarea precoce și întreruperea tratamentului cu azatioprină ar putea minimiza impactul asupra fătului. Totuși, dacă se confirmă colestaza de sarcină, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiului pentru mamă și a impactului asupra fătului (vezi pct. 4.4). Alăptare 6-mercaptopurina a fost identificată în colostru şi în laptele mamelor care au primit tratament cu azatioprină. Datele disponibile au arătat că nivelurile excretate din laptele matern sunt scăzute. Din datele limitate disponibile, riscul la nou-născuți/sugari este considerat puțin probabil, dar nu poate fi exclus. Se recomandă ca femeile care primesc azatioprină să evite alăptarea dacă beneficiile nu depășesc riscurile potențiale. Dacă se ia o decizie de a alăpta, deoarece 6-mercaptopurina este un imunosupresor puternic, copilul alăptat trebuie monitorizat îndeaproape pentru semne de imunosupresie, leucopenie, trombocitopenie, hepatotoxicitate, pancreatită sau alte simptome ale expunerii la 6-mercaptopurină.