RCP · IMBRUVICA 140 mg

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

LCM

Tratamentul pacienților adulți cu LCM netratat anterior

Doza recomandată în tratamentul LCM netratat anterior este de 560 mg ibrutinib (patru capsule) o dată pe zi (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Schema de administrare a IMBRUVICA în LCM netratat anterior

R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon; R-DHAP= rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină *6 cicluri; fiecare ciclu cuprinde 21 de zile.

§Pentru informații privind dozele de medicament, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al fiecărui medicament.

#Interschimbabil cu R-DHAOx (rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină)§.

±Tratamentul trebuie început după revenirea la normal a valorilor hemoleucogramei efectuate din sânge periferic. Se poate asocia rituximab conform recomandărilor ghidurilor naționale de tratament.

Tratamentul pacienților adulți cu LCM recidivant sau refractar

Doza recomandată în tratamentul LCM tratat anterior este de 560 mg ibrutininb (patru capsule) o dată pe zi, în monoterapie. Tratamentul cu IMBRUVICA în monoterapie trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

LLC și MW

Doza recomandată în tratamentul LLC sau MW, fie ca monoterapie, fie în asociere, este de 420 mg (trei capsule) o dată pe zi (pentru detalii despre schemele de asociere, vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu IMBRUVICA în monoterapie sau în asociere cu terapia anti-CD20 trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, IMBRUVICA trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de IMBRUVICA plus venetoclax. Pentru informații complete în ceea ce privește dozele de venetoclax, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al venetoclax.

În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapie anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de terapia anti-CD20 dacă administrarea are loc în aceeași zi.

Ajustarea dozei

Inhibitorii moderați și puternici ai CYP3A4 cresc expunerea la ibrutinib (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 280 mg o dată pe zi (două capsule).

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 140 mg o dată pe zi (o capsulă) sau tratamentul trebuie întrerupt timp de până la 7 zile.

Terapia cu IMBRUVICA trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz de toxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu IMBRUVICA la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:

† Clasificarea pe baza Criteriilor Terminologice Comune pentru Evenimentele Adverse ale Institutului Național de Cancer (CTCEA-INC) sau a criteriilor Grupului Internațional de lucru privind Leucemia Limfactică Cronică (IWLLC) pentru toxicitățile hematologice în LLC/SLL.

* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Daca toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:

† Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului

Omiterea dozei

În cazul în care se omite administrarea dozei de IMBRUVICA la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare. Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată au fost tratați în cadrul studiilor clinice cu IMBRUVICA. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei peste 30 ml/min). Trebuie asigurată hidratarea, iar valoarea creatininei serice trebuie monitorizată periodic. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IMBRUVICA se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă sau la pacienții la care se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. Într-un studiu la pacienți cu insuficiență hepatică, datele au arătat o creștere a expunerii la ibrutinib (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A), doza recomandată este de 280 mg zilnic (două capsule). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza recomandată este de 140 mg zilnic (o capsulă). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate la terapia cu IMBRUVICA și trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei după caz. Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Boală cardiacă severă

Pacienții cu boli cardiovasculare severe au fost excluși din studiile clinice cu IMBRUVICA.

Copii și adolescenți

Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani întrucât eficacitatea nu a fost stabilită. Datele existente la momentul actual pentru pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

IMBRUVICA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, cu un pahar cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie deschise, sparte sau mestecate. IMBRUVICA nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).

Ibrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A4 (CYP3A4) a citocromului P450. Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale ibrutinib Utilizarea IMBRUVICA concomitent cu medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A4 poate crește expunerea la ibrutinib și trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4. Inhibitori puternici ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor foarte puternic al CYP3A4, la 18 subiecți sănătoși în repaus alimentar a crescut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib de 29 și respectiv 24 de ori. Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 precum claritromicina pot crește ASC a ibrutinib de 14 ori. La pacienții cu afecțiuni maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună cu alimente, administrarea concomitentă a voriconazol, inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut Cmax de 6,7 ori și ASC de 5,7 ori. Trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicină, telitromicină, itraconazol, nefazadonă, cobicistat, voriconazol și posaconazol). Dacă beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat și un inhibitor puternic al CYP3A4, se va scădea doza de IMBRUVICA la 140 mg (o capsulă) pe durata administrării inhibitorului sau tratamentul cu IMBRUVICA se va întrerupe temporar (timp de 7 zile sau mai puțin). Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inhibitori moderați ai CYP3A4 La pacienții cu afecțiuni maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună cu alimente, administrarea concomitentă a eritromicinei, inhibitor al CYP3A4, a crescut Cmax de 3,4 ori și ASC de 3,0 ori. Dacă este indicat un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, fluconazol, eritromicină, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacină, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaronă și dronedaronă), a se reduce doza de IMBRUVICA la 280 mg (două capsule) pe durata administrării inhibitorului. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inhibitori slabi ai CYP3A4 Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A4 precum azitromicina și fluvoxamina pot crește ASC a ibrutinib cu până la 2 ori. Nu este necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz. Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut ce conține inhibitori ai CYP3A4 la opt subiecți sănătoși a crescut expunerea la ibrutinib (Cmax și ASC) de aproximativ 4 și, respectiv 2 ori. Consumul de grepfrut și portocale de Sevilia trebuie evitat în timpul tratamentului cu IMBRUVICA, deoarece acestea conțin inhibitori moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 ). Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale ibrutinib Administrarea IMBRUVICA în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile plasmatice ale ibrutinib. Administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, la 18 subiecți sănătoși în repaus alimentar a scăzut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib cu 92% și, respectiv 90%. Evitați utilizarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparatele pe bază de plante ce conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu IMBRUVICA deoarece pot scădea eficacitatea. Trebuie luată în considerare utilizarea unor substanțe terapeutice alternative, cu o capacitate inferioară de inducere a izoenzimei CYP3A4. În cazul în care beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat un inductor puternic sau moderat al CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru lipsa eficacității (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu IMBRUVICA, cu toate acestea pacienții trebuie monitorizați pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Ibrutinib prezintă o solubilitate dependentă de pH, solubilitatea fiind mai redusă la un pH mai mare. Un Cmax mai redus al ibrutinib s-a observat la pacienții sănătoși în condiții de repaus alimentar cărora li s-a administrat o doză unică de 560 mg ibrutinib după administrarea de omeprazol în doză de 40 mg o dată pe zi timp de 5 zile (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că Cmax mai redus ar avea semnificație clinică, iar medicamentele care cresc pH-ul gastric (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni) au fost utilizați fără restricții în studiile clinice pivot. Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de ibrutinib Studiile in vitro au indicat că ibrutinib este un inhibitor al gp-P și al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP). Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind această interacțiune, nu se poate exclude posibilitatea inhibării de către ibrutinib a gp-P și a BCRP la nivel intestinal în urma unei doze terapeutice. Pentru a reduce la minimum potențialul de interacțiuni la nivelul tractului gastro- intestinal, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral îngust, cum sunt digoxina sau metotrexat, trebuie administrate la un interval de cel puțin 6 ore înainte sau după IMBRUVICA. De asemenea, ibrutinib poate inhiba BCRP la nivel hepatic și poate crește expunerea la medicamente supuse efluxului hepatic mediat de BCRP, cum este rosuvastatina. În studii cu ibrutinib (420 mg) în asociere cu venetoclax (400 mg) administrate pacienților cu LLC, s-a observat o creștere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori conform ASC) în comparație cu datele obținute în urma administrării venetoclax în monoterapie. Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la pacienții cu celule maligne de tip B, o singură doză de ibrutinib de 560 mg nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii midazolamului substratului CYP3A4. În același studiu, 2 săptămâni de tratament cu o doză zilnică de 560 mg ibrutinib nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), substratului CYP3A4 midazolam și nici asupra substratului CYP2B6 bupropion.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Pe baza rezultatelor obținute la animale, IMBRUVICA poate dăuna fătului dacă este administrat femeilor gravide. Femeile trebuie să evite sarcina pe perioada tratamentului cu IMBRUVICA și timp de până la 3 luni după încheierea tratamentului. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu IMBRUVICA și încă trei luni după încheierea tratamentului. Sarcina IMBRUVICA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Nu există date privind utilizarea IMBRUVICA la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă ibrutinib sau metaboliții acestuia se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude riscul pentru copiii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu IMBRUVICA. Fertilitatea Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau a capacității de reproducere la șobolani masculi sau femele până la doza maximă testată, 100 mg/kg/zi (doza echivalentă la om [HED] 16 mg/kg/zi) (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectul ibrutinib asupra fertilității la om.